Acute myeloide leukemie (niet zijnde APL)
Table of Contents
1 Onderzoek
- FA
- overweeg kiemceldiagnostiek bij verdenking erfelijke AML, zie erfelijke MDS/AML-predispositie
- IFT MRD
- moleculair panel (groot pakket Sanquin)
- RT-qPCR bij NPM1, RUNX1, BCR-abl
- vooralsnog geen NGS
- LP na klaren van blasten uit perifeer bloed, indien
- L >100 (NCCN: >40; compromis: bij risicofactoren / op MDO bespreken)
- verdenking CZS-lokalisatie / focale klachten (numb chin)
- extramedullaire ziekte
- blastaire dendritische neoplasie
- aPTT/PT en indien afwijkend complete DIS-screening
- standaarddiagnostiek acute leukemie
1.1 Standaarddiagnostiek acute leukemie
- morfologie PB (verdenking APL?! dan spoed-PCR PML-RARa)
- algemeen lab
- indien relevant zwangerschapstest
- tumorlysislab (urinezuur, HCO3-, lactaat, PO4-, Ca+)
- bloedgroep
- verdenking hyperviscositeit: fundoscopie, X-thorax
- bij behandeling met HIC of demethylerende therapie
- beenmergonderzoek
- aspiraat, immunofenotypering
- botbiopt
- prognostisch / predictief onderzoek
- karyotypering (2 mL beenmerg first-pull in heparine; bij bloed: 2x 10 mL, buiten kantooruren op kamertemperatuur bewaren)
- moleculair onderzoek (2 mL beenmerg first-pull in EDTA, bij bloed: 2x 10 mL EDTA)
- ECG en X-thorax
- indien >65 frailty-score (evt. via ouderengeneeskundige)
- HBV, HCV, HIV
- premenopauzale vrouw: anticonceptie tot half jaar na behandeling, fertiliteitsbesparende ingreep bespreken
- overweeg orgametril
- man: anticonceptie tot half jaar na behandeling, overweeg semenpreservatie
- indien afkomstig uit endemisch gebied of expositie aan open tuberculose in verleden
- Mantoux
- bij snelle start immuunsuppressie: IGRA
- indien afkomstig uit endemisch gebied: Strongyloidesserologie
- focus gebit
- bij meteen klinisch therapie: icc kaakchirurgie/tandheelkunde
- bij poliklinische behandeling: consult eigen tandarts, zeker bij lang geen tandartsbezoek of klachten
- beenmergonderzoek
- bij behandeling met HIC
- ejectiefractie / GSA-scan (of echo cor)
- cumulatieve dosis anthracycline / cardiale comorbiditeit / RT thorax
- dag voor start behandeling: echogeleide CVL (trombo's tevoren >50)
- z.s.m. risicoclassificatie
2 Therapie
2.1 Algemeen
- verdenking APL: meteen ATRA, desnoods op SEH
- indien aanwezig behandeling spontaan TLS
- overweeg vitamine K-antagonisten/NOAC over te zetten op therapeutisch/profylactische LMWH
- dag voor start behandeling: echogeleide CVL (trombo's tevoren >50)
- low dose chemotherapie indien primaire behandeling niet <24 uur gestart wordt bij L >30
- doel L <30
- hyperleukocytose (L >100) of leukostase: 2dd 3 gram hydroxyureum (Grund et al., UpToDate)
- L >30: 1dd 3 gram hydroxyureum
- indien brug naar decitabine: cave antagonerende werking op decitabine (Choi et al.)
- alternatief indien orale toediening niet mogelijk: 500 mg cytarabine i.v. à 3 uur
- contra-indicatie bloedtransfusie bij L >50, bij dwingende alleen na leukaferese en a 4 uur
- aanvullende preventieve maartregelen bij hyperleukocytose (L> 100)
- TR-grens >30
- dexamethason 2dd 10 mg 3 dagen
- breedspectrum antibiotica
- hydroxyureum/low dose Ara-C tot L <30 niet per se beter dan meteen hoge dosis chemotherapie (Ali, Hem Onc, 2016)
- frequente controles
- cave leukostase (m.n. bij monocytaire leukemie)
- kliniek: symptomen van m.n. CZS, ogen en longen, maar in theorie alle organen, pseudohypoxemie, pseudohyperkaliëmie
- diagnostiek: fundoscopie (papiloedeem, gedilateerde vaten en retinabloedingen)
- beleid: tenzij APL of DIS overweeg leukaferese ondanks geen bewijs effectiviteit (Huls et al.)
- bij therapie
- anti-emetica: primperan 10 mg z.n. 3dd, zofran 8 mg 2dd
- tumorlysisprofylaxe: hyperhydratie en allopurinol, bij aanvullende risicofactoren: fasturtec
- bij menstruerende vrouw: orgametril 10 mg 1dd
- premenopauzale vrouw: anticonceptie tot half jaar na behandeling, fertiliteitsbesparende ingreep bespreken
- man: anticonceptie tot half jaar na behandeling, semenpreservatie
- bij hoge dosis therapie
- hypromellose 6dd beiderzijds in de ogen druppelen
- zie antibiotische profylaxe in HIC-protocol
- cave B1-deficientie door verbruik, overweeg thiamine 1dd 100 mg
2.2 Eerste lijn
- indien p53 bekend: overweeg decitabine, ook op jonge leeftijd
- 65 of jonger: 7+3, twee hoge dosis kuren (HOVON 150/156) plus consolidatie met curatieve intentie
- beenmergpunctie dag 17-28 na start 1e kuur (en na kuur 2 indien geen CR), vermijd aspiraat tijdens hematologisch herstel, indien niet conclusief wekelijks herhalen
- FLT3
- midostaurin toevoegen (Stone, NEJM, 2017), onafhankelijk hoogte percentage
- HOVON 156: 1 jaar onderhoud gilteritinib versus midostaurin
- IHD1/2: HOVON 150 (2 jaar onderhoud ivosidenib versus enasidinib)
- bij refractaire AML na kuur 1: venetoclax + decitabine op compassionate use basis
- CR na 2 kuren: consolidatie volgens ELN 2017 (Dohner, Blood, 2017)
- 66+: keuze tussen 7+3 (als bij 66-) en demethylerende therapie
- responskans bij 7+3 50% en bij decitabine 30%
- doel bij beide t/m 70 jaar: curatie indien allo-kandidaat
- doel bij geen optie tot allo: palliatie
- grove regel: 7+3, tenzij
- frail
- wens patient: lengte opname, acute toxische mortaliteit, morbiditeit (alopecia, mucositis)
- risicoclassificatie: monosomaal karyotype en/of p53: decitabine
- dus wachten indien mogelijk, neutropenie geen reden niet te wachten
- MPAL of blastaire dendritische celneoplasie
- ALL-schema gevolgd door allo
- bij BCR-abl: TKI toevoegen
- onvoldoende respons: AML-schema
- chloroom of leukemia cutis
- therapie als AML
- zonder BM-betrokkenheid: RT als consolidatie-therapie
- met BM-betrokkenheid: allo als consolidatie-therapie
2.3 Na eerste lijn
- unfit of poor risk: overweeg afzien van therapie
- overweeg allo
- eerder geen allo: reinductie gevolgd door allo (hoge dosis cytarabine, of onderstaand)
- eerder wel allo: reinductie en DLI indien alle van de volgende criteria:
- geen actieve GvHD
- geen acute graad III-IV GvHD of chronische extensive GvHD gehad
- geen recidief <6 maanden na allo
- Breems-score A of B
- studiedeelname
- verschillende opties
- bij chloroom: RT
- IDH2-mutatie: enasidinib indien verkrijgbaar
- azacitidine/decitabine, overwegingen:
- 20-30% blasten of L <15: voorkeur azacitidine
- p53: voorkeur decitabine (niet vergelijkend uitgezocht)
- lage dosis chemotherapie
- geen poor risk: low dose ara-C (palliatie: enkele maanden voordeel t.o.v. supportive care)
- M4-M5: etoposide te overwegen
- NPM1-gemuteerde AML: Actinomycine-D te overwegen
- 12,5 µg/kg in 100 ml NaCl 0,9%; inlooptijd 15 minuten; 5 opeenvolgende dagen, elke 3-4 weken
- venetoclax:
- CR/CRi 19%, bij UDH 34% (konopleva, Cander Discov, 2016)
- met demethylerende therapie CR/CRi 67% (Dinardo, Blood, 2019)
- met LD-Arac 29 mg/m2 d 1-10 q28 CR/CRi 54%, OS 10 maanden (beter bij CR/CRi)
- voor post-transplantatie situatie vooralsnog te veel vragen over veiligheid
- supportive care
- transfusie
- hydroxyureum, vooral zinvol bij
- snel oplopende blastenpercentage
- hoge tumorload
3 Prognose
- 7+3 tussen de 65-70
- gunstig: CR% 60, sterfte inductie 10%
- intermediate: CR% 50, sterke inductie 30%
- ongunstig: CR% 20, sterfte inductie >50%
- zonder risicoclassificatie
- 50% kans op respons, 20% duurzame respons (>2 jaar), geen genezing zonder allo
- +/- 2 m intensieve behandeling, aanzienlijke kans op ziek worden
- 10-20% mortaliteit
- palliatieve zorg: prognose 2-3 maanden
4 Erfelijke predispositie
- kans bij AML >5%
- kans ~10% bij t-AML of indien jonger <40 jaar
- kunnen de novo ontstaan
- gaan soms gepaard met andere tumoren, cytopenie
- zie Raaijmakers, NTVH, 2018
4.1 Beleid
- voorkomen onnodige therapie (zoals splenectomie/IST bij verkeerde diagnose ITP)
- geen autologe maar allogene SCT
- soms juist geen allo vanwege orgaanschade (longfibrose)
- geen familiedonor tenzij deze bewezen het defect niet heeft
- geen cyclo/busulfan/TBI ?
- counseling en surveillance
4.2 Indicaties NGS
- specifieke mutaties beenmerg: CEBPA, Tp53, RUNX1; bij VAF >40%
- positieve FA: NGS en bij afwijkingen kiemceldiagnostiek overwegen
- AA <40, MDS <40
- 1 1e gr familielid of 2 2e gr hemat maligniteit of langdurige cytopenie/AA
- orgaanafwijkingen: wratten (GATA2), lymfoedeem, doofheid sensineuraal, grijs <30, nagelafwijkingen, hypo/hyperpigmentatie, leverfibrose, longziekte, cirrose lever, syndromale afwijkingen
5 Risicoclassificatie
| autoloog (of 3e kuur) | favorable (èn bij NPM1-positiviteit: MRD-negatief) |
| intermediate/MRD- | |
| allo-SCT | intermediate/MRD+ |
| adverse |
- voor indeling zie ELN 2017
- verder geldt als "adverse"
- leeftijd >65 jaar (ook bij gunstige cytogenetica)
- geen CR na 1 kuur bij intermediate risk
- hyperviscositeit?
- leeftijd >60-65
6 Frailty-score
- frail als:
- HCT-CI >2
- 3MS <77
- SPPB <9
- HCT-CI >2
- +/- 50% populatie
- +/- 30% toxische mortaliteit (studie MDACC)
7 Venetoclax / decitabine
- compassionate use
- beide p53-onafhankelijk effect
- ramp-up venetoclax laat meer problemen zien dan bij CLL: dosis anders en monitoring intensiever
