Chronische lymfatische leukemie, B-CLL

Inhoudsopgave

1. verplicht onderzoek
- 1.1. diagnostische criteria
- 1.2. prognose
2. therapie
3. prognose
4. standaardbrief
- 4.1. diagnose / wait-and-see
5. voetnoten

Terug naar overzicht hematologische diagnosen http://de-heer.eu

1 verplicht onderzoek

indien afgelopen 3 maanden geen therapie: evt. biobank
hemolyseparameters, te herhalen bij anemie
immuunglobulinen / M-proteine, te herhalen bij recidiverende infecties

1.1 diagnostische criteria

CLL-immuunfenotype: positief CD19, CD5, CD23; zwak CD20, monoklonaal lambda of kappa; additioneel: positief CD200, CD43, zwak/negatief CD79b
diagnose CLL: aantal circulerende monoklonale B-cellen >5 x 10⁹/l en immunofenotypering passend bij CLL
SLL: aantal circulerende monoklonale B-cellen <5 x 10⁹/l, lymfadenopathie/splenomegalie/beenmerginfiltratie en PA passend bij CLL (grumulee-patroon, immuunfenotype)
MBL: aantal circulerende monoklonale B-cellen <5 x 10⁹/l, geen lymfadenopathie of organomegalie, geen cytopenie, geen ziektegerelateerde symptomen zijn

1.2 prognose

CLL-IPI, Lancet oncol, 2016
Rai/Binet
- prognostische cijfers op basis van Rai/Binet van voor de tijd van de moderne middelen
- voor studies/biobank nog van belang
- alleen o.b.v. lichamelijk onderzoek
- bij cytopenie telt een auto-immuun cytopenie niet
  - d.d. trombopenie: hypersplenisme, ITP, beenmergverdringing

risico	Rai	Binet	mediane OS
laag	0: lymfocytose >15 x 10⁹/L	A: <3 klierstations	>10 jaar
middel	1: lymfadenopathie	B: >2 klierstations	8 jaar
	2: spleno- en/of hepatomegalie
hoog	3: anemie <6,9	C: anemie <6,2 of trombo's <100	6,5 jaar
	4: trombopenie <100

2 therapie

2.1 indicaties voor therapie

Minstens 1 van de volgende ziektegerelateerde symptomen:
1. Gewichtsverlies ≥10% in voorafgaande 6 maanden
2. Extreme vermoeidheid (‘WHO performance status’ ≥2)
3. Koorts ≥38,6 °C gedurende ≥2 weken, in afwezigheid van infecties
4. Nachtzweten gedurende meer dan een maand zonder aanwijzing voor infectie
Toenemend beenmergfalen, zich uitend in ontwikkeling van of verergering van anemie en/of trombocytopenie
Auto-immuun anemie en/of trombocytopenie die slecht reageert op behandeling met steroïden
Massale (>6 cm onder linker ribbenboog) of progressieve splenomegalie
Massale klieren of pakketten (>10 cm in grootste diameter) of progressieve lymfadenopathie
Progressieve lymfocytose met een stijging > 50% binnen 2 maanden, of een geanticipeerde verdubbelingstijd van minder dan 6 maanden

2.2 verplicht aanvullend onderzoek voor therapie

radiologie
- X-thorax
- echo buik tenzij palpatie milt en lever goed mogelijk
- op indicatie of in studie verband: CT hals t/m abdomen
beenmergonderzoek bij cytopenie: beenmergverdringing
cytogenetica op perifeer bloed en p53-mutatiestatus
- definitie positiviteit p53-mutatieonderzoek: aangetoond middels Sanger of >10% bij NGS
- del(11q): te overwegen dit prognostisch als del(17p) te zien, met name met oog op allo
mutatiestatus
- ongemuteerd: genetische instabieler dan gemuteerd met grotere kans op progressie tot ongunstige cytogenetische afwijkingen

2.3 alleen in studieverband

MRD
- gedefinieerd als <0,01% CLL cellen
- kan op perifeer bloed en beenmerg bepaald worden
- therapie buiten studieverband nog niet MRD-gestuurd

2.4 eerste lijn

geen p53-mutatie of del(17p)
- fit (WHO <3 en SIRS <7), over het algemeen <70
  - <70
    - gemuteerd
      1. HOVON 140 (inclusie-criteria schema follow-up)
      2. 6x R-FC (Fisher, Blood, 2016), liefst minimaal 4x: ORR 90%, PFS 4.33 jaar¹
      3. 6x R-benda? PFS 3.75 jaar, te overwegen bij nierfunctiestoornis >65 (Eichhorst, Lancet Oncol, 2016)
        
        even effectief maar minder toxisch dan R-FC (met name infecties)
        
        maar: is R-benda dan wel beter dan R-Chl
    - ongemuteerd
      - als bij gemuteerd
      - ook ibrutinib te overwegen: PFS-voordeel en mogelijk OS-voordeel vs FC-R (Shanafelt, Blood, 2018, curve)
        
        nog geen registratie, nog niet gepubliceerd, wel PFS maar beperkt OS-voordeel obv weinig events
- >70 of niet-fit
  - gemuteerd
    - 6x Chl + anti-CD20, afweging waarde van langdurige PFS versus toxiciteit (Goede, NEJM, 2014, update)
      - obi-chloorambucil: PFS 2.17 jaar, 20% graad 3-4 infusie-reactie
      - R-chloorambucil: PFS 1.33 jaar, 4% graad 3-4 infusie-reactie (echter, elders PFS tot 2.9 jaar beschreven)
      - chloorambucil: PFS <1 jaar
  - ongemuteerd
    - als bij gemuteerd
    - ibrutinib (Woyach, NEJM, 2018, curve: >65 PFS voordeel t.o.v. R-Benda en geen extra voordeel van toevoeging R)
overweging ibrutinib (versus chemotherapie)
- ibrutinib in eerste lijn buiten p53-mutatie nog niet vergoed
- tegen ibrutinib: kosten, leidt zelden tot CR, gebruik tot progressie, geen escape meer
- argument tegen chemotherapie: secundaire maligniteit bij lange overleving door nieuwe middelen?
wel p53-mutatie / del(17p): zie tweedelijns therapie

2.5 tweede lijn en verder

geen p53-mutatie / del(17p) en lange respons op chemotherapie in 1e lijn: zelfde keuze als in eerste lijn²
- bij R-FC / benda is lange respons >(2-)3 jaar
  - R-FC: RR 86%, mediane OS >5 jaar (Tam, Blood, 2014)
  - R-benda: ORR 66%, PFS 1.25 jaar (Fisher, JCO, 2011)
- bij chloorambucil (plus anti-CD20) is lange respons >6-12 maanden
p53-mutatie / del(17p) of korte respons op chemotherapie
1. ibrutinib³: PR 80%, CR <10%, PFS@24m 63% (Resonate en Resonate-17)
  - idelalisib met rituximab bij contra-indicatie voor ibrutinib
    - antistolling geldt niet als voldoende contra-indicatie
    - na publicatie initiele studie melding van oversterfte aan infecties (CMV en PCP)
2. overweeg allogene stamceltransplantatie, zie verder
3. 2 jaar R-venetoclax (Seymour et al, NEJM, 2018)
  - nu alleen registratie monotherapie tot progressie: ORR 70-80% ongeacht cytogenetica, 20% CR, 5% MRD-negatief, PFS @15m 70%⁴
4. idelalisib-R
5. CDK9-studie AMC
6. alemtuzumab
7. hoge dosis steroiden
8. ofatumumab

2.6 allogene SCT

inductie
- denk ook aan 3x R-DHAP, minstens PR noodzakelijk
50% long term survival
met name te overwegen bij lage kans op TRM
- lage leeftijd, goede WHO, 10/10 donor, comorbiditeit, vrouwelijke donor bij man en co-morbiditeit
indien BTKi / chemotherapie-refractair: na venetoclax indien MRD-negatief geen allo?

2.7 overige behandelingen

hemolyse
- warmte-AIHA / ITP
  - steroiden
  - rituximab
  - CLL-therapie of verdere therapie als ITP
- koude-AIHA
  - rituximab
  - CLL-behandeling
- AIHA/ITP na purine-analogon (vaak negatieve Coombstest)
  - stop purine-analogon
  - ciclosporine
  - incidentie lijkt minder sinds introductie R-FC
pneumococcenvaccinatie en jaarlijks griepvaccinatie: alle patienten
overweeg 2x2 Gy bij contra-indicatie systemische therapie
recidiverende infecties
- antibiotische profylaxe: cotrimoxazol 1dd 480 mg, claritromycine 1dd 500 mg, azitromycine 3x/week 250 mg
- IVig te overwegen bij IgG <3 g/L en recidiverend infecties

gewicht patient	dosis IVig	interval
50 kg	10 g	4 weken
55 kg	10 g	3 weken
60 kg	10 g	3 weken
65 kg	15 g	4 weken
70 kg	15 g	4 weken
75 kg	15 g	4 weken
80 kg	15 g	3 weken
85 kg	15 g	3 weken
90 kg	20 g	4 weken
95 kg	20 g	4 weken
100 kg	20 g	4 weken

2.8 toekomst

ibrutinib / venetoclax: nog geen registratie
acalabrutinib: ACERTA-CL006 gesloten
R-venetoclax

3 prognose

cytogenetica
- curve effect cytogenetica in het algemeen, Dohner, NEJM 2000
- curve effect op OS na R-FC, CLL8-studie, Hallek, Lancet 2010

4 standaardbrief

4.1 diagnose / wait-and-see

CLL is een niet te genezen vorm van kanker met een relatief gunstige prognose van vele jaren. Daar vroege therapie de overleving niet verlengt, wordt CLL alleen behandeld bij (snel te verwachten) ziekte-gerelateerde klachten, het zogenoemde "watchful waiting". Over het algemeen reageert de leukemie dan goed op behandeling en zijn er meerdere lijnen therapie mogelijk. De belangrijkste te verwachten klachten zijn lymfadenopathie, hepatosplenomegalie, recidiverende infecties, een hemorrhagische diathese en klachten van een anaemie. Wij bespraken dit uitgebreid met patiënt. Wij houden patienth graag onder controle.

5 voetnoten

Voetnoten:

- studieresultaten 6x R-FC

CLL8: ORR 90%, PFS 52 mnd
- del17p: OS@5y 36% en PFS@5y 15%
MD Anderson phase II study: afhankelijk van mutatiestatus
- gemuteerd: 54% PFS@10y
- ongemuteerd: mediane PFS 4,2y

let op: benda niet in tweede lijn geregistreerd? en wel voor SLL?

- studieresultaten ibrutinib

monotherapie versus W&W:
- CLL12: bij int- of high risk CLL, loopt nog
monotherapie bij behandelindicatie
- 1e lijn
  - Farooqui:
    - P: 1e lijn bij del17p
    - O: ORR 97%, OS@24m 84% en PFS@24m 91%
  - Resonate-2:
    - 1e lijn bij geen del17p
    - C: Chl; cross-over toegestaan
    - O: ORR 92% versus 36%, CR 18% versus 0%
      - PFS@24m 89%
      - 12% stopt I vanwege AE
  - ALLIANCE:
    - P: 1e lijn bij ouderen
    - I: ibrutinib +/- R
    - C: BR
    - O: loopt
- 2e lijn
  - Resonate:
    - P: R/R CLL
    - C: ofatumumab
    - O: @3 jaar
      - CR <10%
      - PR 80%
  - Resonate-17:
    - P: R/R CLL en 17p-mutatie
    - O: ORR 83%, PFS@24m 63%, OS@24m 75%
ibrutinib plus anti-CD20
- rituximab:
  - ECOG E1912
    - P: 529 pt, in 1e lijn zonder del17p
    - I: R-ibrutinib
    - C: R-FC
    - O: OS voordeel IR: +/- 10% met 4 jaar?
  - FLAIR
    - P: 1e lijn
    - I: R-I, I-VEN, I
    - C: FC-R
ibrutinib + BR
- HELIOS-studie:
  - I: iBR (maar was i vs iBR niet beter geweest?)
  - C: BR
  - O: PFS@18m 79% versus 24%

⁴

- studies venetoclax monotherapie:

venetoclax monotherapie: Roberts, NEJM 2015.
- P: refractaire ziekte
- I: venetoclax monotherapie, fase I
- O: 70-80% respons ongeacht cytogenetisch profiel, 20% CR, 5% MRD-negatief, PFS @15m 70%
HOVON 139 / GIVE
- P: 70, 1e lijn, unfit for R-FC
- I: 2x Obi > 6x O-ven > 6x ven > rand: ven-maintenance 1 jaar vs MRD-guided ven als positief
- O: eerste 30 patienten:
  - na 6x O-ven 80% MRD-negatief
  - na 2x obinutuzumab geen hoog-risico op tumorlysis meer
- opvolger: I-Ven vs O-Ven
Muranostudie
- P: recidief, ook p53 / del17p
- I: 2 jaar venetoclax en rituximab
- C: vs 6x R-benda
- O: R-ven superieur: PFS met of zonder del17p 80%
  - 60% MRD-negatief
  - <10% CR