Chronische lymfatische leukemie, B-CLL

• indien >3 maanden geen therapie ondergaan

• CLL-immuunfenotype: positief: CD19, CD5, CD23; zwak: CD20, monoklonaal lambda of kappa; additioneel positief: CD200, CD43, additioneel zwak/negatief: CD79b
• diagnose CLL: aantal circulerende monoklonale B-cellen >5 x 10⁹/l en immunofenotypering passend bij CLL
• SLL: aantal circulerende monoklonale B-cellen <5 x 10⁹/l, lymfadenopathie/splenomegalie/beenmerginfiltratie en PA passend bij CLL (grumulee-patroon, immuunfenotype)
• MBL: aantal circulerende monoklonale B-cellen <5 x 10⁹/l, geen lymfadenopathie of organomegalie, geen cytopenie, geen ziektegerelateerde symptomen zijn

• let op: prognostische cijfers op basis van Rai/Binet is van voor de tijd van de moderne middelen!
• voor studies/biobank nog wel van belang
• Rai/Binet
  • op basis van alleen lichamelijk onderzoek
  • bij cytopenie telt een auto-immuun cytopenie niet
• d.d. trombopenie: hypersplenisme, secundaire ITP; een trombopenie zonder anemie door beenmergverdringing is niet waarschijnlijk

• hemolyseparameters en immuunglobulinen / M-proteine, te herhalen bij optreden cytopenie / infecties

1. Minstens 1 van de volgende ziektegerelateerde symptomen:
   1. Gewichtsverlies ≥10% in voorafgaande 6 maanden
   2. Extreme vermoeidheid (‘WHO performance status’ ≥2)
   3. Koorts ≥38,6 °C gedurende ≥2 weken, in afwezigheid van infecties
   4. Nachtzweten gedurende meer dan een maand zonder aanwijzing voor infectie
2. Toenemend beenmergfalen, zich uitend in ontwikkeling van of verergering van anemie en/of trombocytopenie
3. Auto-immuun anemie en/of trombocytopenie die slecht reageert op behandeling met steroïden
4. Massale (>6 cm onder linker ribbenboog) of progressieve splenomegalie
5. Massale klieren of pakketten (>10 cm in grootste diameter) of progressieve lymfadenopathie
6. Progressieve lymfocytose met een stijging > 50% binnen 2 maanden, of een geanticipeerde verdubbelingstijd van minder dan 6 maanden

• radiologie
  • X-thorax
  • echo buik tenzij palpatie milt en lever goed mogelijk
  • op indicatie of in studie verband: CT hals t/m abdomen
• beenmergonderzoek: bij hemolytische anemie of trombopenie (beenmergverdringing?)
• cytogenetica op perifeer bloed en p53-mutatiestatus
  • curves: originele Dohner-paper (Dohner, NEJM 2000) en effect op OS in CLL8 na R-FC (Hallek, Lancet 2010)
  • definitie p53-mutatieonderzoek positief: aangetoond middels Sanger of >10% bij NGS
  • indicatie voor bepaling: behandelindicatie CLL
  • del(11q): te overwegen dit prognostisch als del(17p) te zien, met name met oog op allo
• MRD
  • gedefinieerd als <0,01% CLL cellen
  • kan op perifeer bloed en beenmerg bepaald worden
  • therapie buiten studieverband nog niet MRD-gestuurd
• mutatiestatus
  • ongemuteerd: genetische instabieler dan gemuteerd met grotere kans op progressie tot ongunstige cytogenetische afwijkingen
  • buiten studieverband geen plaats
• ZAP70 en CD38 overlappen met mutatiestatus maar geen goede voorspellers

• geen p53-mutatie of del(17p)
  • SIRS >6: GLOW-studie (i-VEN versus obinutuxumab / chloorambucil)
  • fit genoeg voor R-FC (WHO <3 en SIRS <7), over het algemeen <70
    • <65
      • HOVON 140-studie¹
      • 6x R-FC (liefst minimaal 4x) ²: ORR 90%, PFS 4.33 jaar
      • 6x R-benda: PFS 3.75 jaar, te overwegen bij nierfunctiestoornis
    • 65-70: 6x R-benda:
      • op deze leeftijd even effectief maar minder toxisch dan R-FC (met name infecties)
  • niet-fit voor R-FC (SIRS >6 / WHO >2), over het algemeen >70
    • HOVON 139: 2x Obi > 6x Obi-ven > 6x ven; rand: ven-maintenance vs MRD-guided ven
    • niet fit (>70)
      • 6x Chl + anti-CD20 (in Almere: rituximab)³
        • afweging waarde van langdurige PFS versus toxiciteit: CLL11-studie
          • chloorambucil: in CLL11 PFS <1 jaar
          • R-chloorambucil: in CLL11 PFS 1.33 jaar, 4% graad 3-4 infusie-reactie (echter, PFS tot 2.9 jaar beschreven)
          • obi-chloorambucil: in CLL11 PFS 2.17 jaar, 20% graad 3-4 infusie-reactie

#+BEGIN_COMMENT - ofa-chloorambucil: PFS 1.83 jaar

#+END_COMMENT - TTNT veel groter

• ibrutinib: waarde ten opzichte van Chl/anti-CD20 niet voldoende onderzocht
  • argument tegen ibrutinib: kosten, leidt zelden tot CR, gebruik tot progressie
  • argument tegen chemotherapie: secundaire maligniteit bij lange overleving door nieuwe middelen?
• wel p53-mutatie / del(17p): zie daar bij tweedelijns therapie

• HOVON 141: ibrutinib plus venetoclax⁴
• geen p53-mutatie / del(17p)
  • respons op R-FC / benda meer dan (2-)3 jaar: zelfde keuze als in eerste lijn⁵
    • R-FC: ORR 86%, mediane OS >5 jaar
    • R-benda: ORR 66%, PFS 1.25 jaar
  • respons chloorambucil >6-12 maanden: zelfde keuze als in eerste lijn
• nieuwe p53-mutatie / del(17p) of korte respons op chemotherapie
  1. ibrutinib⁶
     • 1e lijn: ORR >90%, CR 18%, PFS@24m 90%
     • 2e lijn: PR 80%, CR <10%, PFS@24m 63%
     • idelalisib met rituximab bij contra-indicatie voor ibrutinib
       • antistolling geldt niet als voldoende contra-indicatie
       • na publicatie initiele studie melding van oversterfte aan infecties (CMV en PCP)
  2. overweeg allogene stamceltransplantatie, zie verder
  3. venetoclax: ORR 70-80% ongeacht cytogenetica, 20% CR, 5% MRD-negatief, PFS @15m 70%⁷
  4. idelalisib-R
  5. CDK9-studie AMC
  6. alemtuzumab
  7. hoge dosis steroiden
  8. ofatumumab

• inductie: bv. 3x R-DHAP, minstens PR noodzakelijk
• 50% long term survival
• met name te overwegen bij lage kans op TRM: lage leeftijd, goede WHO, 10/10 donor, comorbiditeit, vrouwelijke donor bij man en co-morbiditeit

• warmte-AIHA / ITP
  • 1 mg/kg prednison
  • rituximab (of splenectomie)
  • CLL-therapie (of splenectomie)
• koude-AIHA
  • rituximab
  • CLL-behandeling
• AIHA/ITP na purine-analogon (vaak negatieve Coombstest)
  • stop purine-analogon
  • ciclosporine toevoegen
  • incidentie lijkt minder sinds introductie R-FC
• pneumococcenvaccinatie en jaarlijks griepvaccinatie: alle patienten
• overweeg 2x2 Gy bij contra-indicatie systemische therapie
• recidiverende infecties
  • antibiotische profylaxe: cotrimoxazol 1dd 480 mg, claritromycine 1dd 500 mg, azitromycine 3x/week 250 mg
  • IVig te overwegen bij IgG <3 g/L en recidiverend infecties

• ibrutinib / venetoclax: nog geen registratie
• acalabrutinib: ACERTA-CL006 gesloten
• R-venetoclax

• CLL is een niet te genezen vorm van kanker met een relatief gunstige prognose van vele jaren. Daar vroege therapie de overleving niet verlengt, wordt CLL alleen behandeld bij (snel te verwachten) ziekte-gerelateerde klachten, het zogenoemde "watchful waiting". Over het algemeen reageert de leukemie dan goed op behandeling en zijn er meerdere lijnen therapie mogelijk. De belangrijkste te verwachten klachten zijn lymfadenopathie, hepatosplenomegalie, recidiverende infecties, een hemorrhagische diathese en klachten van een anaemie. Wij bespraken dit uitgebreid met patiënt. Wij houden patienth graag onder controle.