diagnose: immunofenotypering en geen beenmergonderzoek / biopt  (wel bij SLL)
CLL: >5 x 10^9/L CLL-cellen in perifeer bloed
SLL: <5 x 10^9/L CLL-cellen in perifeer + lymfadenopathie / organomegalie
- therapie SLL is gelijk aan therapie CLL
MBL: <5 x 10^9/L CLL-cellen in perifeer – lymfadenopathie / organomegalie
denk altijd aan AIHA (hoog LDH / reti's), ITP en hypogammaglobulinemie
- na fluda vaak Coombs-negatieve AIHA
- o.h.a. geen reden voor CLL-therapie

Onderzoek voor therapie:
- p53-status (exon 4-10), afkapwaarde 10%
- FISH: del (13q), del (11q), del (17p), trisomie 12
- bij trombopenie: BM (auto-immuunfenomeen?)
- strikt genomen niet nodig maar overweeg CT (gezien stralenbelasting echo buik/X-thorax alternatief); in FZ: bij verdenking lymfadenopathie / organomegalie wel doen zoals als bij ieder lymfoom
- in onbruik: mutatiestatus, ZAP70, CD38

Algemeen
- tijdens therapie verdenking myelotoxiciteit: cave dyscongruentie respons BM / hematologie: BM
- R-benda is alternatief voor R-FC bij
--- hoge leeftijd, te verwachten toxiciteit, matige nierfunctie
--- verzoek patient of intolerantie
- R-chloorambucil is op zelfde manier alternatief voor R-benda
- rituximab/idelalisib is alternatief voor ibrutinib bij contra-indicatie
--- maar sterk verhoogd infectierisico bij idelalisib
--- antistolling is niet voldoende contra-indicatie
in principe nooit anti-CD20 therapie weglaten uit regime, ook niet bij chloorambucil
- griep / pneumococcenvaccin bij laag stadium aangeraden
- recidiverende infecties en IgG <3 g/L: gammaglobulinen (o.b.v. gewicht)
- recidiverende infecties profylactische antibiotica: cotrim, claritro, of azitro

Auto-immuun cytopenie 
1. prednison tenzij koude-antistoffen
2. rituximab mono (indien na purine-analogon is ciclosporine 2e lijn)
3. splenectomie tenzij koude-antistoffen
4. CLL-therapie

Indicaties CLL therapie
- Rai III/IV of Binet C
- Rai I/II of Binet B: bij onderstaande indicaties
ziektegerelateerde symptomen:
 a. gewichtsverlies ≥10% in 6 maanden
 b. vermoeidheid (WHO performance status ≥ 2)
 c. koorts ≥38.6 °C gedurende ≥2 weken, zonder infecties
 d. nachtzweten >maand zonder infectie
toenemend beenmergfalen, anemie en/of trombocytopenie niet t.g.v.
massale (> 6 cm onder linker ribbenboog) of progressieve splenomegalie
massale klieren (> 10 cm grootste pakket) of progressieve lymfadenopathie
lymfocytose +50% in 2 mnde of (verwachtte) verdubbelingtijd <6 mnden
snel progressieve lnn / splenomegalie / leukocytose geen strikte reden
- "kondigt aan dat het snel kan komen"

EERSTE LIJN
geen p53-mutatie / del(17p)
- leeftijd <65: 6x R-FC (liefst minimaal 4x)
- 65-70 of nierfunctiestoornis of wens patient: 6x R-benda (let op registratietekst)
- >70: 6x chloorambucil + anti-CD20 (PFS versus toxiciteit)
- >65: ibrutinib moet nog met Chl-anti-CD20 vergeleken worden, individuele afweging of ibrutinib goede mogelijkheid is
p53-mutatie / del(17p)
- ibrutinib, cave bij VKA
- idelalisib met rituximab
- venetoclax

TWEEDE LIJN
kinase-refractaire CLL: allo
p53-mutatie / del(17p) / del(11p)
- ACERTA-studie
geen p53-mutatie / del(17p) / del(11p)
- respons R-FC / benda >2-3 jaar: zelfde keuze als in eerste lijn 
--- FTK: benda niet in tweede lijn geregistreerd? en wel voor SLL?
- respons chloorambucil >6-12 maanden: herhalen
- anders: ibrutinib (of allo) maar ibrutinib superieur: “curves kruizen”
p53-mutatie / del(17p)
- allo (of ibrutinib), allo superieur, bij geen risicofactoren: hoge leeftijd, slechte WHO-performance, geen 10/10 HLA-match, vrouwelijke donor bij man en co
- overweeg ook bij del(11p)
- Murano: R-venetoclax superieur aan R-benda, populatie: recidief, cytogenetica niet relevant

2e keuze na ibrutinib:
- idelalisib-R
- allo
- venetoclax

allogene SCT
- 50% long term survival
- met name bij lage kans op TRM: 
--- lage leeftijd, goede WHO, 10/10 donor, comorbiditeit
- inductie: 3x R-DHAP, minstens PR noodzakelijk




Losse aantekeningen:

Fit: patiënten zonder co-morbiditeit (doorgaans jonger dan 65-70)
Minder fit: WHO 0-2
Niet fit: WHO 3-4

<65: 6x R-FC (liefst minimaal 4x)
	90% respons, gemiddeld 5 jaar
65-70: 6x R-benda (let op: registratietekst)
	even goed als R-FC / minder infecties: 3,75 jaar
>70: 6x chloorambucil + anti-CD20
	Chl-mono: PFS 1 jaar 
	Chl-rituximab: PFS 16 m, 4% gr III-IV infusiereacties
	Chl-ofatumumab: PFS 22 m
		(FTK: dubbel-refractair of in 1e lijn en fluda ongeschikt)
	chl-obinutuzumab: PFS 26 m, 20% gr III-IV infusiereacties
		(FTK: alleen voor in eerste lijn)
	ook ibrutinib te overwegen

respons R-FC / benda >2-3 jaar: zelfde keuzes als in eerste lijn 
	FTK: benda niet in tweede lijn geregistreerd? (wel voor SLL)
	>3 jaar respons op R-FC: 85% respons en weer 5 jaar PFS mediaan!
	R-benda: 60% respons en 15 maanden PFS