Aplastische anemie is een ziekte gekenmerkt door een hypocellulair beenmerg en pancytopenie. Waarschijnlijk is het een gevolg van een auto-immuun gemedieerde afbraak van beenmergstamcellen. Meestal is er geen oorzaak voor de afbraak aantoonbaar. Bij patient is sprake van een "ernstige aplastische anemie" door de mate van hypocellulariteit en een ernstige trombopenie en reticulopenie. Dit betekent dat er een indicatie voor therapie bestaat. Op de leeftijd van patient is de behandeling intensieve immuunsuppressie (middels ATG en ciclosporine) of, indien er een verwante stamceldonor beschikbaar is, allogene stamceltransplantatie. Ik zal hem op korte termijn zien op mijn spreekuur in het AMC. Het Flevoziekenhuis heeft te weinig ervaring met deze ziekte voor een optimale behandeling. Wij zullen hem en zijn broer met spoed HLA-typeren. Bij een bloedingsneiging zal hij een trombocytentransfusie krijgen. Hier dient men evenwel terughoudend mee te zijn aangezien frequente transfusies kunnen leiden tot antistofvorming, wat weer kan leiden tot het afstoten van de stamcellen bij een stamceltransplantatie in de toekomst. Wij houden u op de hoogte. B/ beenmergbiopt: % cellulariteit, # reti's geen terughoudendheid m.b.t. transfusie gezien onmogelijkheid allogene SCT cyklokapron beoordelen conditie voor ATG indien onvoldoende monotherapie ciclosporine opzoeken Durham TPO-agonisten (dan wel onvergoed en off-label: industrie benaderen) A/ - Familiair voorkomen van telomeerproblemen pancytopenie, longfibrose, leverfalen, hematologische maligniteiten. - Recentelijk doorgemaakte infecties - Geneesmiddelengebruik - Expositie aan chemicalien/bestrijdingsmiddelen LO/ - Aandacht voor congenitale afwijkingen passend bij Fanconi-anemie: dysplasie duimen, onderontwikkelde radius, cafe-au-lait-vlekken, klein hoofd/ogen - Aandacht voor congenitale afwijkingen passend bij dyskeratosis congenita: nageldystrofie, reticulaire huidpigmentatie, mucosale leukoplakie - Aandacht voor aanwezigheid van lymfadenopatie of hepatosplenomegalie DD/ Idiopathisch (70-80%): er is een associatie met HLA-DRB1*15 en auto-immuunziekten. - Viraal geassocieerd (CMV, EBV, HIV, Parvovirus B19, HHV-6, hepatitis A, B, C, D, E, G; tevens seronegatieve hepatitis). - Geneesmiddelen (klassiek: chlooramfenicol, fenytoine). - Chemicalien/bestrijdingsmiddelen (benzeen). - Zelden associatie met zwangerschap, SLE, thymoom, eosinofiele fasciitis. AO/ LAB - std + reti, hapto, DAT, B12, FZ - virologie: diagnostiek CMV, EBV, hiv, Parvovirus B19, HHV-6, hepatitis B en C - aanwijzingen voor recente hepatitis: diagnostiek hepatitis A, D, E, G - PNH-diagnostiek - HLA-typering: voorspellen respons IST, analyse trombocytentransfusiesrefractoriteit, allo HLA-DRB1*1501 en 1502: geassocieerd met goede respons op IST BM: cytogen / FISH (kan ook bij AA, meestal trisomie). - bij afwijkend karyotype na enkele maanden herhalen aangezien afwijkingen kunnen verdwijnen, niet bij monosomie 7 - <40 jaar: uitsluiten Fanconi-anemie (mitomycine-C-test, aan te vragen in enkele academische ziekenhuizen), zo nodig gevolgd door DNA-diagnostiek (in VUmc). CT-thorax ter uitsluiting van thymoom verdenking telomeerziekte (FA met idiopatische levercirrose, longfibrose, beenmergfalen, AML of MDS, evt. uiterlijke kenmerken) genetische counseling, TERT/TERC/TINF2-genmutatie UMCN Diagnose - >6 weken bestaand, hierna z.s.m. therapie - niet-ernstige aplastische anemie: hypocellulair beenmerg, perifere bloedwaarden onder de normaalwaarden, geen SAA - SAA: beenmergcellulariteit <25% (of 25-50% indien <30% van het beenmerg bestaat uit hematopoetische cellen) plus >=2 van de volgende 3: - neutrofielen <0,5 x 109/l - trombocyten <20 x 109/l - reticulocyten <20 x 109/l zeer ernstige conform ernstige aplastische anemie, maar neutrofielen <0,2 x 109/l DIFF. - hypoplastische MDS (discrete dysplastische afwijkingen erytropoese ook bij verworven aplastische anemie) - congenitaal beenmergfalensyndroom: Fanconi-anemie (en in zeldzame gevallen dyskeratosis congenita), tot 30% van de patienten geen uiterlijke kenmerken - voedingsdeficienties, anorexia nervosa - T-LGL, ook bij verworven aplastische anemie expansie van deze cellen - "Hairy cell"-leukemie - myelofibrose - hypoplastische AML B/ indicatie therapie: - SAA - transfusieafhankelijk JONGEREN 1e lijn - HSCT van HLA-identieke "sibling" - IST als geen HLA-identieke "sibling" 2e lijn - HSCT van HLA-identieke onverwante donor - tweedelijns-IST als geen HLA-identieke onverwante donor 3e lijn alternatieve IST - alternatieve donor (dubbel "cord blood") - "supportive care" ouderen >40-50 1e lijn IST 2e lijn HSCT van HLA-identieke "sibling" of onverwante donor, tweedelijns-IST als geen donor 3e lijn als verder jongere ruimte om tot 50 jaar zonder comorbiditeit en met een verwante donor allogene HSCT te bespreken verdere variatie: - (v)SAA en diepe neutropenie: voorkeur in eerste lijn allogene HSCT - monosomie 7: ook zonder aanwijzingen MDS of AML reden voor allogene HSCT, hoog risico AML-MDS Effect na behandeling - complete remissie: normalisatie van bloedbeeld - partiele remissie - niet-(v)SAA: indien voor behandeling transfusieafhankelijk) transfusieonafhankelijkheid zonder normalisatie bloedbeeld - (v)SAA: transfusieonafhankelijkheid en neutrofielenstijging tot >0,5 x 109/l Verder: - potentieel beenmergtoxische medicatie staken - gezien het in de regel ontbreken van mucositis lijkt selectieve darmdecontaminatie niet noodzakelijk. - PCP-profylaxe en valaciclovir ter preventie van herpesinfecties wordt gegeven gedurende de lymfopene periode na ATG en na allogene HSCT. - schimmelprofylaxe wordt dan ook aanbevolen bij langdurige neutropenie (in ieder geval indien sprake is van een zeer ernstige aplastische anemie). - er is geen plaats voor primaire profylaxe met G-CSF. - na ATG of alemtuzumab bestraalde bloedproducten - chelatietherapie: geen deferipron gezien agranulocytose, en deferasirox en ciclosporine niet combineren: nierfunctieverlies - evt. aanwezige infecties zo goed mogelijk behandeld, geen reden uitstel ATG: PRAKTISCH - ATGAM wordt geimporteerd na rechtstreekse bestelling bij de producent (Pfizer). Zie NVvH- website voor details. - Toediening van ATG dient plaats te vinden in ziekenhuizen waar ervaring is met de behandeling en langere follow-up van deze patienten en de resultaten dienen in een nationale database te worden verzameld. - De belangrijkste acute bijwerkingen zijn koorts, koude rillingen, myalgie, artralgie, huiduitslag, hypotensie en hypoxemie. - Bij ATG dient prednison te worden gegeven inclusief afbouwschema over 3-4 weken ter preventie van acute reacties en serumziekte. - Trombocyten dienen op de dagen dat ATG wordt gegeven zo mogelijk >20-30 x 109/l te zijn. - Bij behandeling met ATG dienen bestraalde bloedproducten te worden gebruikt. - Start na behandeling met ATG profylaxe tegen PCP en herpesvirus. - Start ciclosporine op de eerste dag van de ATG-toediening, streef naar een dalspiegel tussen 200 en 300 ug/l. - Ciclosporine dient langdurig te worden gecontinueerd (zie tekst). - Indien ciclosporine-geinduceerde hypertensie optreedt, start amlodipine. - Start schimmelprofylaxe bij langdurige neutropenie. KEUZEN Immuunsuppressieve therapie (IST) Eerstelijns-IST: - paarden-ATG (ATGAM) met ciclosporine - leeftijd tot 75-80 jaar lijkt geen absolute contra-indicatie - matige conditie: ciclosporine-monotherapie, m.n. bij niet-SAA ook respons, evt. lagere ciclosporinespiegel (100-150 ug/l) nastreven vanwege meer toxiciteit op ouderen leeftijd Tweedelijns-IST - Thymogloguline - ATG-Fresenius - ATG-Fresenius (verkregen door immunisatie van konijn met Jurkat-T-celleukemiecellen) - Cyclofosfamide - Alemtuzumab PROGNOSTISCH na respons ATG: - 30-40% recidief van aplastische - 10-15% van de responderende patienten ontwikkelt later MDS of AML. - verhoogd risico secundaire solide tumoren FOLLOW-UP - eenmalig beenmergonderzoek 3 tot 4 maanden na het bereiken van een respons op ATG worden verricht en daarna alleen op indicatie. - jaarlijks gescreend op ontstaan PNH-kloon ---- indien aangetoond, onderzoek binnen half jaar herhaald - lijkt op verhoogde recidiefkans tijdens de zwangerschap - recidief --- overwegen tweede ATG-kuur --- hetzelfde ATG kan samengaan met grotere kans op antistofontwikkeling en overgevoeligheidsreacties Allogene SCT bijwerkingen: - direct medicatiegerelateerde bijwerkingen - risico op transplantaatfalen - graft-versus-hostziekt (GvHD) - transplantatiegerelateerde mortaliteit Allogene hematopoetische stamceltransplantatie (HSCT) - verhoogde kans op transplantaatfalen bij allogene HSCT voor (zeer) ernstige aplastische anemie (5-10%) - belang vermijden GvHD - belang vermijden van negatieve langetermijneffecten, met name secundaire maligniteiten, geen TBI Onder optimale omstandigheden leidt allogene HSCT tot een uitstekende overleving voor patienten met (zeer) ernstige aplastische anemie - in grotere series tienjaarsoverleving >85%, bij jongvolwassen patienten <20 jaar met een verwante donor oudere patienten of patienten met een onverwante donor: slechter, verschil in uitkomst na HSCT met verwante versus onverwante donor is groter dan bij maligne ziektebeelden. zorgvuldig afgewegen tegen de resultaten na IST kans op langdurige overleving neemt met elke decade af, tot ongeveer 50% boven 50 jaar belangrijk tijdig tot mogelijke allogene HSCT over te gaan, omdat een lang interval van diagnose tot transplantatie is geassocieerd met een slechtere uitkomst reeds konijnen-ATG en dit in conditionering: rekening houden met ATG-antistoffen - verhoogde kans op rejectie en GvHD - desgewenst bepaald in het Laboratorium Kinderimmunologie van het LUMC - alternatief: alemtuzumab GvHD-profylaxe - met bovengenoemde conditioneringsschema's de kans op acute GvHD beperkt (10-20%), maar blijft het risico op chronische GvHD aanzienlijk (30-40%) Apart schema GvHD beenmerg in plaats van perifeer bloed leidt tot minder chronische GvHD, ook bij volwassenen. andere strategie om chronische GvHD te voorkomen, is het gebruik van een in-vitro T-cel-gedepleteerd perifeer bloed stamceltransplantaat er chronische GvHD, ook bij volwassenen. andere strategie om chronische GvHD te voorkomen, is het gebruik van een in-vitro T-cel-gedepleteerd perifeer bloed stamceltransplantaat