imatinib 2001 IRIS-studie: 1dd 400 mg versus IFN/cytarabine - 90% 1-jaars mortaliteit * onderzoek - beenmergcytologie, histologie, cytogenetica - moleculaire diagnostiek voor BCR-ABL1-kwantificering verricht te worden - miltgrootte in centimeters onder de ribbenboog in de medioclaviculairlijn vastgelegd worden - echo van de milt * diagnose - aanwezigheid van het philadelphiachromosoom t(9;22)(q34;q11) en/of BCR-ABL1-translocatie ** accerelatiefase AP wordt gedefinieerd door de aanwezigheid van 1 van de volgende tekenen of symptomen: • 10-19% blasten in perifeer bloed (PB) dan wel beenmerg (BM) • ≥20% basofielen in PB • persisterende trombocytopenie (<100 x 109/l), niet gerelateerd aan therapie • persisterende trombocytose (>1.000 x 109/l), niet reagerend op therapie • toename miltgrootte en toename leukocytenaantal, niet reagerend op therapie • klonale cytogenetische evolutie (‘clonal cytogenetic aberrations’; CCA) ** blastencrise BC wordt gedefinieerd door de aanwezigheid van 1 van de volgende tekenen of symptomen: • ≥20% blasten in PB of BM • extramedullaire blastenproliferatie • grote lokale foci of clusters van blasten terwijl in de rest van het BM nog het beeld van een CP wordt gezien * Sokal- en de Euro/Hasford-risicoscores www.leukemia-net.org/content/leukemias/cml/cml_score * responscriteria - gecorreleerd met OS ** suboptimale respons in de overweging van een eventuele verandering van therapie ook de kinetiek van respons meenemen overwogen worden nog 3 maanden aan te zien vooraleer te veranderen van therapie ** hematologische respons Complete hematologische respons (CHR): - normaal Hb, trombocyten <450 x 109/l, leukocyten <10 x 109/l - differentiatie <1% onrijpe neutrofiele voorlopers en <5% basofielen - geen palpabele milt ** cytogenetische respons - minimale cytogenetische respons (MinCgR): 66-99% - minor cytogenetische respons (mCgR): >35% - partiële cytogenetische respons (PCgR): >1% - complete cytogenetische respons (CCgR): 0% - major cytogenetische respons (=complete + partiële respons): <35% ** moleculair Moleculaire respons: uitgedrukt in n log-reductie BCR-ABL1-mRNA (RQ-PCR) ten opzichte van de internationale schaal. Partiële moleculaire respons: >1 log-reductie. Major moleculaire respons (MMolR): ≥3 log-reductie van het BCR-ABL1-signaal ten opzichte van het niveau bij diagnose en genormaliseerd naar dat van een gevalideerd huishoudgen, of ≤0,1% op de internationale schaal. Complete moleculaire repons (CMR): ondetecteerbare BCR-ABL1-mRNA-transcripten door RQ-PCR of ‘nested’-PCR met een sensitiviteit >10^4,5. * follow-up - hemat: -- eerst wekelijks -- daarna 2-wekelijks tot complete hematologische respons (CHR) -- daarna elke 3 maanden. - cytogenetica: -- 3 en 6 maanden -- daarna elke 6 maanden tot complete cytogenetische respons (CCgR) -- eenmaal geconfirmeerd bij tekenen van progressie of onbegrepen cytopenie -- minstens 20 metafasen -- FISH perifeer bloed alternatief - BCR-ABL1-mRNA elke 3 maanden door middel van RQ-PCR -- bij major moleculaire respons (MMolR) kan worden volstaan met eens per 3-6 maanden. -- alleen in internationale schaal -- PCR 5x hoger en >0,1% maandelijks herhalen, bij bevestiging pad resistentie in -- op grens detectie bij detectiegrens -4 betekent kleiner dan 4 - waarschuwing via ELN: a 4-6 weken, daarna is stijgen is falen * therapie in 1e lijn 7 versus 3% progressie tijdens therapie (ENESTnd) - 1e jaar - 1 van de 17 laag-risico 1dd 400 mg imatinib intermediair/hoog risico: - nilotinib 2dd 400 mg - dasatinib 1dd 100 mg - evt. imatinib 1dd 400 mg geaccelereerde fase - imatinib 2dd 400 mg, dasatinib 1dd 140 mg (of 2dd 70 mg) of nilotinib 2dd 400 mg - bij inadequate respons allo allo: - presentatie als of progressie naar BC -- inductie met dasatinib 1dd 140 mg of nilotinib 2dd 400 mg, evt. met chemotherapie (vooral bij progressie) -- 2e keus: AML/ALL-schema -- geen donor: inductie doorzetten -- 25% lange termijnoverleving, alleen bij allo cave interacties wegen: comorb, cardiovasc RF, leeftijd, kosten, leefpatroon, beroep (ploegendienst) en bijkomende medicatie (in verband met interacties), kans op staken strikte controle hart- en vaatziekten - stoppen met roken - standaard ascal/chol bij nilotinib niet bewezen amylase / lipase tot 5x ULN accepteren, vaak passagiere therapietrouw benadrukken: >10% dosis niet innemen, dramatisch effect resultaat - niet te strikte interpretatie - bij moeheid rotatie prognose - MR4,5 (of MMR) -- imatinib: ENESTnd-studie @5 jr ~ sokal 36,5%, intermediaire risico 32% en hoogrisico 23% --- nilotinibgroepen: 53, 60 en 45% voor de groep met 300 mg en 61, 50 en 42% voor de groep met 400 mg -- Dasision-studie, euroscore: imatinibgroep MMR bij 36%, 28% en 16%, dasatinibgroep: 56, 45 en 31% - @3m BCR <10% -- VS: switch, EU: vaker meten * stoppen - 1 jaar <0,01 (MR4) en minstens 3 metingen - nooit faler geweest: alleen switch vanwege intolerantie - 3 jaar TKI - na 5,8 jaar gebruik kans op PFS 20% hoger -- EUROSKI: half of 821 CML patients no relapse two years after treatment cessation; >5.8 years six months relapse in 34.5%, shorter duration 57.4% - i.p. pas na 6 jaar stoppen - eerste half jaar elke maand BCR-ABL, 2e half jaar elke 6 weken en daarna elke 3 mnd. - slechts enkeling relapse <7 maanden - na herstart na relapse frequenter monitoren * anticonceptie en zwangerschap zwangerschap onder TKI: - risico op ernstige afwijkingen bij de foetus afgewogen worden tegen het risico van ziekteprogressie wanneer imatinib gestaakt wordt - met name 1e 3 maanden - abortus provocatus kan dan een optie zijn onwenselijk durende 9 maanden imatinib te staken - anderzijds teratogene risico van imatinib aanzienlijk - optie is gedurende de periode voor en tijdens de zwangerschap imatinib te vervangen door interferon-a, indien er intussen een fraaie respons op imatinib is opgetreden - minder optimale respons hebben op imatinib, of nog slechts kort daarmee behandeld zijn, een ontmoedigende houding het meest verstandig - evt. staken - de novo CML tijdens zw: leukaferese of bij onvold respons: interferon-a mannen normaal fertiel en van teratogeniciteit lijkt geen sprake tweedegeneratie-TKIs zijn vrijwel geen data voorhanden * toxiciteit / algemene bijwerkingen - spiegel - bij goede spiegel: tweedelijns TKI - pancytopenie door onderdrukking BCR-abl-positieve hematopoiese -- soms transfusie nodig (soms ook trombo's) -- hardnekkig: tijdelijk staken - moeheid trombopenie graad 4 (<25 x 109/l) TKI-behandeling onderbroken en trombocytensuspensies - na herstel van het plaatjesaantal geen recidief of minder ernstig - bij imatinib liever niet <400 mg, bij de 2G-TKI’s kan dat wel worden overwogen anemie: EPO neutropenie: G-CSF - vaak kort nodig spierkrampen: magnesium- of calciumzouten, maar in hardnekkige gevallen kan baclofen, bijvoorbeeld te beginnen met 3 dd 5 mg, uitkomst bieden huiduitslag: zwak tot matig werkende corticosteroïden, vaak tijdelijk misselijkheid en braken: inname tijdens het avondeten als dat de grootste maaltijd van de dag is diabetes/chol: wisseling TKI voorkeur, anders therapie (pravastatine) pancreatitis: ander middel pleuravocht: prednison als COPD-exacerbatie - uitgebreid: staken en bij remissie hervatten op halve dosis, bij wegblijven weer ophogen; of andere TKI diarree: loperamide, dosis bosutinib naar 200 mg en langzaam ophogen droge huid: vette zalven met zwakwerkend corticosteroïd, dosisreductie effectiever, maar dit is niet altijd mogelijk uit het oogpunt van effectiviteit * onvoldoende respons / 2e lijn: - compliance? - dalspiegel -- imatinib: >1000 ug/L -- nilotinib dal 829 - 1500 ug/L -- dasatinib 2 uur na dosis 10-40 ug/L - goede spiegel: -- imatinib verhogen tot 800 mg, (andere) tweedelijns-TKI of, bij T315I-mutatie: ponatinib / allo -- cytogenetica/resistentie? 50% moleculair aantoonbaar, dan in tabel opzoeken en evt. opnieuw aanpassen - tweedelijns-TKI: nilotinib in hogere dosis 2dd 400 mg, dasatinib, evt. bosutinib -- 30% CCyR, dan vaak ook MMR; bij intolerantie als reden voor switch 75% -- overwegen HLA-typering - derde lijn -- zeker HLA-typering inzetten -- derdegeneratie (ponatinib) met frequente monitoring of direct allo - accerelatie-fase: andere TKI en allo (evt. bij hoge morbiditeit: frequente monitoring) * imatinib IRIS-studie: 1dd 400 mg versus IFN/cytarabine - 90% 6-jaars mortaliteit - 16% verandering therapie vanwege onvoldoende effectiviteit - 6% gestopt vanwege toxiciteit - 66% nog in therapie - CCyR 95% - OS 93% wanneer alleen rekening gehouden werd met CML-gerelateerde sterfte - EFS 81% - progressie 8% schedel- en buikwanddefecten, meningokèles, wervelafwijkingen, malrotatie van de darm en hypospadie voorgekomen bij kinderen die in de foetale periode blootgesteld zijn aan imatinib kans op deze congenitale afwijkingen leek groter dan het risico in de normale populatie percentage spontane abortus waarschijnlijk groter bijwerkingen: - hartfalen 0,5% (vaak bij risicofactoren) - peri-orbitaal oedeem, spierkrampen, huiduitslag, misselijkheid, braken * nilotinib - aminopyrimidinederivaat - BCR-ABL1 ongeveer 25x krachtiger remt dan imatinib - targets: BCR-ABL1, c-kit en PDGFR-A en -B - imatinib-resistentie - 2dd 400 mg - weinig tot geen kruisintolerantie met imatinib - bijwerkingen: huiduitslag, milde alopecia, jeuk, gastro-intestinale klachten, misselijkheid en diarree - ischemische vaatziekten, bij 85% tevoren risicofactoren, 13% bij 400 mg en 7% bij 300 mg -- verhoging glucose/chol? en onderbehandeling van deze risicofactoren? - lipase/amylase -- CYP's (chol) -- QT interval -- HBV -- na 3, 6 m en daarna jaarlijks lipiden -- cardiovasc risicoprofiel -- cave inductie diabetes -- effusie, monitor gewicht -- 1e 2 maanden per 2 weken bloedbeeld, daarna maandelijks -- teratogeen -- maandelijks LP en lipase Lipase, ECG, CVRM, HBV Bijwerkingen - Vaak huiduitslag, meestal voorbijgaand - Enig haarverlies, echter nooit manifeste alopecia - Verhoogde kans op ischemische cardiovasculaire problemen, met name bij pre-existente risicofactoren voor het ontstaan van atherosclerose aanwezig. Ook afhankelijk van dosis. Mogelijk een lichte toename van het glucosegehalte en stijging van het cholesterolgehalte. Vaak niet adequaat voor behandeld - Verhoging van het serumamylase- en lipasegehalte, soms met klinische pancreatitis. Nilotinib verhoogd het risico op hart- en vaatziekten sterk, ook maar niet alleen door verhoging van glucose en cholesterol. Gaarne uw strenge controle van de andere risicofactoren op hart- en vaatziekten. * dasatinib - piperazinylderivaat - vele SRC- en ABL-kinases remt - minder specifiek dan imatinib en nilotinib - ongeveer 300x zo sterk als imatinib in de remming van het BCR-ABL - 1dd 100 mg - 1dd 140 mg indien progressie tot meer dan chronische fase - in 2e lijn 100 mg minder bijwerkingen en vergelijkbare effectiviteit *** bijwerkingen: vochtretentie, zich uitend als pleuravocht (10%, soms massaal), pericardvocht of ascites - vrijwel altijd fraaie respons - vaak cytotoxische CD8+-positieve cellen of NK-cellen - vaak bij cardiovasculaire risicofactoren / AP/BC gastro-intestinale bijwerkingen: diarree, buikklachten bloedingsneiging door licht defect trombocyten 0,5% pulmonale hypertensie (kortademigheid met verhoogd pro-BNP, meestal pas na 3 jaar maar kan na 10 dagen, reversibel na staken) * bosutinib - zonder activiteit tegen c-KIT en de PDGF-receptor- - primaire eindpunt negatief: CCyR @1jr, geen registratie eerstelijnsbehandeling - wel duidelijk voordeel bij bereiken majeure moleculaire respons - geregistreerd: ‘volwassenen met philadelphiachromosoom-positieve chronische myeloïde leukemie (Ph+-CML) in de chronische fase, acceleratiefase en blastaire fase die eerder zijn behandeld met 1 of meer TKI’s en voor wie imatinib, nilotinib en dasatinib niet als geschikte behandelmogelijkheden worden beschouwd’. - 500 mg 1dd - evt. met 200 mg beginnen en wekelijks ophogen tot 400 mg *** bijwerkingen - nogal wat levertoxiciteit -- 20% graad 3-4, >5x ULN - tevens soms ernstige (maar passagère) diarree, loperamide vaak nodig -- 10% zeer ernstig: graad 3-4, >7x -- vaak goed hanteerbaar met loperamide - buikpijn en misselijk - amylase en lipase - soms pleuravocht Jansen: > akkoord strategie; echter, onder 200 mg bosutinib frequent doorbraak gezien > advies: 300 mg en indien 200 mg zeer frequente controle > ABT-001 nog te overwegen in studieverband * ponatinib specifiek ontworpen om een oplossing te bieden voor de meest voorkomende BCR-ABL-mutatie, waarbij het 315e aminozuur van het ABL-gedeelte is veranderd van een threonine naar een iso-leucine door een puntmutatie waarbij in het DNA een cytosine door een thymine is vervangen sterke en brede remmende activiteit tegen onder meer SRC (IC50: 5.4 nM), VEGFR, FGFR en de PDGFR-receptorfamilie PACE-studie: >1 TKI's resistent - remissiekans 40% - T315I-mutatie met 66% nog hoger - responses duurzaam - 1dd 45 mg, bij MCR naar 15 mg *** bijwerkingen - droge schilferende huid - leverproeven - amylase / lipase - bij >20% vasculaire complicaties - meestal bij risicofactoren, soms ook bij jonge mensen zonder, met bij 45 mg en minder bij 15 mg * ABL-0011 grijpt in op de bindingsplaats van het myristinezuurresidu dat normaliter aan het door het eerste exon gecodeerde peptide van het ABL-molecuul is gebonden normaliter, wanneer er geen translocatie met BCR is opgetreden, bindt dit myristinezuurresidu aan een ander gedeelte van het ABL-eiwit en heeft daar een remmend effect op de tyrosinekinaseactiviteit translocatie met het BCR-gen veroorzaakt echter een verlies van het eerste exon van het ABL-gen, waardoor dit autoregulatoire gedeelte verloren gaat deze autoregulatoire functie wordt door ABL-001 overgenomen * allo - ultimum refugium - alles gefaald - afhankelijk van EBMT-score TRM 20-70% - overweeg ook RIST <40 bij chronische fase (kans op solide remissie bij DLI hoog) - blastencrise: myeloablatief indien mogelijk maar onbewezen - bij geen resistentie TKI doorzetten na engraftment hoewel niet bewezen * interferon-a- inductie tot leukocyten <5 10^9/l met hydroxycarbamide - stabilisatie: a-interferon, 5-7 dagen per week 3 miljoen U/dag subcutaan - 1e lijn (vroeger bij geen mogelijkheid tot all0): 40% MCyR, dan goede prognose - veel toxiciteit - evt. toevoegen aan TKI wanneer allo/andere mogelijkheden ontbreken -- zelfs gevallen beschreven waarbij T315I ontstond * hydroxycarbamidea in 2 of meer doses over de dag verspreid meestal is tussen 1-3 gram per dag nodig streef naar leukocyten <5-10 x 109/l. Zo nodig hydroxycarbamide toevoegen om leukocyten onder 5 x 109/l te houden. Van belang is zich te realiseren dat een cytogenetische respons pas zal optreden als een hematologische complete remissie is bereikt. Het duurt meestal 9 maanden tot een jaar alvorens de eerste tekenen van cytogenetische conversie zichtbaar worden. * busulfan Dit middel is meer stamceltoxisch dan hydroxycarbamide en geeft soms onverwacht lange pancytopenie. Daarom dient het bij voorkeur ook niet gebruikt te worden als allo-SCT overwogen wordt. De dosis bedraagt 2-6 mg per dag per os. Begin met een lage dosis. * Radiotherapie Indicatie: zeer grote milt (niet reagerend op chemotherapie) of botlokalisaties.