therapie
Table of Contents
Chronische myeloide leukemie (CML)
1 verplicht onderzoek
- beenmergcytologie, histologie, cytogenetica: philadelphiachromosoom t(9;22)(q34;q11)
- moleculaire diagnostiek voor BCR-ABL1-kwantificering
- miltgrootte in centimeters onder de ribbenboog in de medioclaviculairlijn bij LO
- echo van de milt
1.1 stadiering
- accerelatiefase (AP): 1 van de volgende tekenen of symptomen:
- 10-19% blasten in perifeer bloed (PB) dan wel beenmerg (BM)
- ≥20% basofielen in PB
- persisterende trombocytopenie (<100 x 109/l), niet gerelateerd aan therapie
- persisterende trombocytose (>1.000 x 109/l), niet reagerend op therapie
- toename miltgrootte en toename leukocytenaantal, niet reagerend op therapie
- klonale cytogenetische evolutie (‘clonal cytogenetic aberrations’; CCA)
- blastencrise (BC): 1 van de volgende tekenen of symptomen:
- ≥20% blasten in PB of BM
- extramedullaire blastenproliferatie
- grote lokale foci of clusters van blasten terwijl in de rest van het BM nog het beeld van een CP wordt gezien
1.2 risicoclassificatie volgens Sokal- en de Euro/Hasford
2 therapie
3 eerstelijns therapie
- chronische fase
- eerste generatie kinase: 1dd 400 mg imatinib
- bij intermediair/hoog risico tweede generatie te overwegen:
- nilotinib 2dd 300 mg
- dasatinib 1dd 100 mg
- achtergrond: 7% progressie versus 3% tijdens therapie (ENESTnd)
- alle in het 1e jaar
- slechts 1 van de 17 was in de laag-risico groep
- in Almere kiezen in principe altijd in eerste instantie imatinib
- uitzonderlijke redenen voor keuze: comorbiditeit, cardiovasculaire RF, leefpatroon / beroep (ploegendienst) en bijkomende medicatie (in verband met interacties)
- geaccelereerde fase
- kinase
- imatinib 2dd 400 mg
- dasatinib 1dd 140 mg (of 2dd 70 mg)
- nilotinib 2dd 400 mg
- bij inadequate respons allo
- kinase
- blastencrise
- ongeacht presentatie als BC of progressie naar BC
- 25% lange termijnoverleving, alleen bij allo
- inductie
- inductie met dasatinib 1dd 140 mg of nilotinib 2dd 400 mg, evt. chemotherapie toevoegen (met name bij progressie), of
- AML/ALL-schema
- allo
- geen donor: inductie doorzetten
- altijd ook
- cardiovasculair risicoprofiel
- stoppen met roken
- standaard ascal/chol bij nilotinib niet bewezen
- kan in overleg via huisarts, zie https://de-heer.eu
- therapietrouw benadrukken
- >10% dosis niet innemen, dramatisch effect resultaat
- maar ook geen te strikte interpretatie
- uitleg over interacties
- cardiovasculair risicoprofiel
3.1 stoppen met eerstelijns therapie
- criteria
- PCR 1 jaar <0,01 (MR4) en minstens 3 metingen
- nooit "faler" geweest: alleen switch vanwege intolerantie
- 3 jaar TKI
- na 5,8 jaar gebruik kans op PFS 20% hoger
- in Almere: liefst pas stoppen na 6 jaar1
- monitoring
- eerste half jaar elke maand BCR-ABL
- 2e half jaar elke 6 weken
- daarna elke 3 maanden
- slechts enkeling relapse >7 maanden
- na herstart na relapse frequenter monitoren
3.2 follow-up
3.2.1 frequentie
- bloedbeeld
- eerst wekelijks
- daarna 2-wekelijks tot complete hematologische respons (CHR)
- daarna elke 3 maanden.
- cytogenetica
- met 3 en 6 maanden
- daarna elke 6 maanden tot complete cytogenetische respons (CCgR)
- eenmaal bevestigen bij tekenen van progressie of onbegrepen cytopenie
- eis: minstens 20 metafasen
- FISH perifeer bloed onder omstandigheden alternatief
- BCR-ABL1-mRNA elke 3 maanden door middel van RQ-PCR
- bij major moleculaire respons (MMolR) kan worden volstaan met eens per 3-6 maanden
- in praktijk: om de 4 maanden
- alleen uitslag in internationale schaal adequaat
- PCR 5x hoger en >0,1%: maandelijks herhalen, bij bevestiging: resistentie
- Sanquin: op grens detectie bij detectiegrens -4 betekent kleiner dan 4
- bij major moleculaire respons (MMolR) kan worden volstaan met eens per 3-6 maanden
- waarschuwing volgens ELN: a 4-6 weken herhalen, daarna is stijging is therapiefalen
3.2.2 responscriteria
- zakkaart: https://www.leukemia-net.org/content/leukemias/cml/recommendations/e8078/infoboxContent10432/PocketCard_UPDATE2013_English.pdf
- hematologische respons
- Complete hematologische respons (CHR):
- normaal Hb, trombocyten <450 x 109/l, leukocyten <10 x 109/l
- differentiatie <1% onrijpe neutrofiele voorlopers en <5% basofielen
- geen palpabele milt
- Complete hematologische respons (CHR):
- cytogenetische respons
- minimale cytogenetische respons (MinCgR): 66-99%
- minor cytogenetische respons (mCgR): >35%
- partiële cytogenetische respons (PCgR): >1%
- complete cytogenetische respons (CCgR): 0%
- major cytogenetische respons (=complete + partiële respons): <35%
- moleculaire respons
- uitgedrukt in n log-reductie BCR-ABL1-mRNA (RQ-PCR) ten opzichte van de internationale schaal.
- Partiële moleculaire respons: >1 log-reductie.
- Major moleculaire respons (MMolR): ≥3 log-reductie van het BCR-ABL1-signaal ten opzichte van het niveau bij diagnose en genormaliseerd naar dat van een gevalideerd huishoudgen, of ≤0,1% op de internationale schaal.
- Complete moleculaire repons (CMR): ondetecteerbare BCR-ABL1-mRNA-transcripten door RQ-PCR of ‘nested’-PCR met een sensitiviteit >104,5.
- uitgedrukt in n log-reductie BCR-ABL1-mRNA (RQ-PCR) ten opzichte van de internationale schaal.
- suboptimale respons
- in de overweging van een eventuele verandering van therapie ook de kinetiek van respons meenemen
- overwogen worden nog 3 maanden aan te zien vooraleer te veranderen van therapie
-opmerkingen
- respons gecorreleerd met OS
- internationaal verschil: @3m BCR <10%; VS switch, EU vaker meten
4 tweedelijns therapie
4.1 DD stijgende PCR
- incompliance
- additionele mutatie of cytogenetische afwijking
- bij resistentie bij 50% aantoonbaar
- zie dan tabellen: pagina 190
- lage dalspiegel, doel
- imatinib: >1000 ug/L
- nilotinib dal 829 - 1500 ug/L
- dasatinib 2 uur na dosis 10-40 ug/L
4.2 beleid bij goede TKI-spiegel:
- imatinib verhogen tot 800 mg
- bij T315I-mutatie: ponatinib / allo
- daarna tweedelijns-TKI:
- eerste keus: nilotinib in hogere dosis 2dd 400 mg
- tweede keus: dasatinib
- prognose in tweedelijn
- 30% alsnog CCyR, dan vaak ook MMR
- bij intolerantie als reden voor switch 75%
- HLA-typering
- overwegen in tweedelijn
- zeker in derdelijn
- derdelijns keuze
- richtlijn
- derdegeneratie TKI (ponatinib) met frequente monitoring, of
- direct allo
- eigen ervaring: andere tweedelijns TKI kan nog uitkomst bieden!
- richtlijn
- blasten/accerelatie-fase
- andere TKI en allo, zie boven
- bij veel comorbiditeit: frequente monitoring
4.3 allo
- ultimum refugium
- afhankelijk van EBMT-score TRM 20-70%
- chronische fase: overweeg RIST ook als <40, kans op solide remissie bij DLI hoog
- blastencrise: myeloablatief indien mogelijk (non-evidence based)
- bij geen resistentie TKI: TKI doorzetten na engraftment (non-evidence based)
5 anticonceptie en zwangerschap
- zwangerschap onder imatinib:
- risico op ernstige afwijkingen bij foetus afwegen worden tegen het risico van ziekteprogressie wanneer imatinib gestaakt wordt
- met name 1e 3 maanden teratogene risico van imatinib aanzienlijk
- beschreven: schedel- en buikwanddefecten, meningokèles, wervelafwijkingen, malrotatie van de darm en hypospadie; kans leek groter dan het risico in de normale populatie, ook percentage spontane abortus waarschijnlijk groter
- onwenselijk gedurende 9 maanden imatinib te staken
- opties:
- abortus provocatus
- periode voor en tijdens de zwangerschap imatinib te vervangen door interferon-a indien er intussen een fraaie respons op imatinib is opgetreden
- bij intolerantie: toch imatinib 9 maanden staken?
- minder optimale respons op imatinib of nog kort daarmee behandeld: ontmoedigende houding meest verstandig
- risico op ernstige afwijkingen bij foetus afwegen worden tegen het risico van ziekteprogressie wanneer imatinib gestaakt wordt
- de novo CML tijdens zwangerschap: leukaferese of bij onvoldoende respons interferon-a
- mannen normaal fertiel en van teratogeniciteit lijkt geen sprake
- van tweedegeneratie-TKIs zijn vrijwel geen data voorhanden
6 middelen
6.1 toxiciteit / algemene bijwerkingen
- denk altijd aan toxische spiegel
- bij imatinib liever niet <400 mg doseren
- bij 2G-TKI’s kan dat wel worden overwogen
- pancytopenie door onderdrukking BCR-abl-positieve hematopoiese
- anemie: EPO e/o transfusie, neutropenie: G-CSF, trombopenie: transfusie
- meestal kortdurend
- trombopenie graad 4 (<25 x 109/l) of hardnekkige cytopenie: TKI-behandeling tijdelijk onderbreken
- na herstel vaak geen recidief of minder ernstig recidief
- specifieke bijwerkingen
- moeheid: rotatie overwegen
- spierkrampen: magnesium- of calciumzouten, maar in hardnekkige gevallen kan baclofen, bijvoorbeeld te beginnen met 3 dd 5 mg, uitkomst bieden
- huiduitslag: zwak tot matig werkende corticosteroïden, vaak tijdelijk
- misselijkheid en braken: inname tijdens het avondeten als dat de grootste maaltijd van de dag is
- diabetes/hypercholesterolaemie: wisseling TKI voorkeur, anders therapie (pravastatine)
- pancreatitis: rotatie
- pleuravocht:
- prednison als COPD-exacerbatie
- uitgebreid: staken en bij remissie hervatten op halve dosis, bij wegblijven weer ophogen; of andere TKI
- diarree: loperamide, bij bosutinib dosis naar 200 mg en langzaam ophogen
- droge huid: vette zalven met zwakwerkend corticosteroïd, dosisreductie effectiever, maar dit is niet altijd mogelijk uit het oogpunt van effectiviteit
6.2 specifieke middelen
6.2.1 imatinib
- specifieke bijwerkingen:
- peri-orbitaal oedeem, spierkrampen, huiduitslag, misselijkheid, braken
- hartfalen 0,5% (vaak bij risicofactoren)
6.2.2 nilotinib
- aminopyrimidinederivaat, remt BCR-ABL1 ongeveer 25x krachtiger dan imatinib, targets: BCR-ABL1, c-kit en PDGFR-A en -B
- imatinib-resistentie: dosis 2dd 400 mg
- weinig tot geen kruisintolerantie met imatinib
- bijwerkingen: huiduitslag, milde alopecia, jeuk, gastro-intestinale klachten, misselijkheid en diarree
- complicaties: ischemische vaatziekten, bij 85% indien tevoren risicofactoren, 13% bij 400 mg en 7% bij 300 mg
- oorzaak verhoging glucose/cholesterol en onderbehandeling van deze risicofactoren?
- monitoring
- maandelijks leverproeven, glucose, lipase en QT interval
- amylase / lipase tot 5x ULN accepteren, vaak passagiere
- eenmalig HBV
- cardiovasc risicoprofiel
- na 3 en 6 maanden, daarna jaarlijks
- cave inductie diabetes
- monitor gewicht vanwege mogelijke effusie
- maandelijks leverproeven, glucose, lipase en QT interval
- brief: Nilotinib verhoogd het risico op hart- en vaatziekten sterk, met name bij pre-existente risicofactoren voor het ontstaan van atherosclerose, ook maar niet alleen door verhoging van glucose en cholesterol. [Gaarne uw strenge controle van de risicofactoren op hart- en vaatziekten.] Bijwerkingen betreffen verder: vaak huiduitslag (meestal voorbijgaand), enig haarverlies (echter nooit manifeste alopecia), en verhoging van het serumamylase- en lipasegehalte, soms met klinische pancreatitis.
6.2.3 dasatinib
- piperazinylderivaat, remt vele SRC- en ABL-kinases, minder specifiek dan imatinib en nilotinib
- ongeveer 300x zo sterk als imatinib in de remming van het BCR-ABL
- dosis
- 1dd 100 mg
- 1dd 140 mg indien progressie tot meer dan chronische fase
- in 2e lijn 100 mg minder bijwerkingen en vergelijkbare effectiviteit
- brief: De bijwerkingen betreffen vochtretentie, zich uitend als pleuravocht (bij 10%, soms massaal), pericardvocht of ascites. Dit treedt vaak bij cardiovasculaire risicofactoren op en dan is er opvallend genoeg vrijwel altijd sprake van een goede respons. Het vocht bevat vaak cytotoxische CD8+-positieve cellen of NK-cellen. Verder gastro-intestinale bijwerkingen: diarree, buikklachten. En een bloedingsneiging door een licht defect van trombocyten. Bij 0,5% treedt pulmonale hypertensie op, zich uitend in kortademigheid met verhoogd pro-BNP, meestal pas optredend na 3 jaar maar, maar reeds na 10 dagen mogelijk, reversibel na staken.
6.2.4 bosutinib
- heeft geen activiteit tegen c-KIT en de PDGF-receptor
- geen registratie eerstelijnsbehandeling
- primaire eindpunt negatief: CCyR @1jr
- wel duidelijk voordeel bij bereiken MMR
- registratie: ‘volwassenen met philadelphiachromosoom-positieve chronische myeloïde leukemie (Ph+-CML) in de chronische fase, acceleratiefase en blastaire fase die eerder zijn behandeld met 1 of meer TKI’s en voor wie imatinib, nilotinib en dasatinib niet als geschikte behandelmogelijkheden worden beschouwd’
- dosis: 500 mg 1dd maar vaak niet haalbaar
- daarom (zeker indien vanwege intolerantie andere middelen): met 200 mg beginnen en wekelijks ophogen tot 400 mg
- bij toxiciteit:
- onder 1dd 300 mg bosutinib wordt frequent een doorbraak gezien, liever niet
- brief: Bijwerkingen betreffen met name levertoxiciteit (20% graad 3-4, >5x ULN) en ernstige (maar passagère) diarree waarbij vaak loperamide nodig is. Bij 10% is de diarree zeer ernstig (graad 3-4, te weten >7x/dag). Andere bijwerkingen izjn buikpijn en misselijkheid, een verhoging van amylase en lipase als bij nilotinib, en soms pleuravocht.
6.2.5 ponatinib
- specifiek ontworpen voor bij T315I-mutatie, sterke en brede remmende activiteit tegen onder meer SRC (IC50: 5.4 nM), VEGFR, FGFR en de PDGFR-receptorfamilie
- PACE-studie: >1 TKI's resistent
- remissiekans 40%
- bij T315I-mutatie: 66% met duurzame responsen
- 1dd 45 mg, bij MCR naar 15 mg
- bijwerkingen: droge schilferende huid, leverproefstoornis, amylase / lipase-verhoging, bij >20% vasculaire complicaties, meestal bij tevoren reeds risicofactoren, soms ook bij jonge mensen zonder risicofactoren, met name bij 45 mg en in mindere mate bij 15 mg
- vanwege deze bijwerkingen feitelijk geen indicatie buiten T315I-mutatie of derderlijn
6.2.6 ABT-001
- grijpt in op de bindingsplaats van het myristinezuurresidu dat normaliter aan het door het eerste exon gecodeerde peptide van het ABL-molecuul is gebonden
- normaliter, wanneer er geen translocatie met BCR is opgetreden, bindt dit myristinezuurresidu aan een ander gedeelte van het ABL-eiwit en heeft daar een remmend effect op de tyrosinekinaseactiviteit
- translocatie met het BCR-gen veroorzaakt echter een verlies van het eerste exon van het ABL-gen, waardoor dit autoregulatoire gedeelte verloren gaat
- deze autoregulatoire functie wordt door ABL-001 overgenomen
6.3 interferon-a
- eerst inductie tot leukocyten <5 x 109/l met hydroxycarbamide
- bij bereiken: start interferon
- dosis: 5-7 dagen per week 3 miljoen U/dag subcutaan
- z.n. hydroxycarbamide handhaven om leukocyten onder 5 x 109/l te houden.
- cytogenetische remissie op IFN pas na hematologische complete remissie
- 1e lijn (vroeger)
- 40% MCyR
- meestal pas na 9 maanden tot een jaar
- dan goede prognose
- evt. IFN toevoegen aan TKI wanneer allo/andere mogelijkheden ontbreken
- toepassing beschreven gevallen bij T315I ontstond
6.4 hydroxycarbamide
- meestal is tussen de 1-3 gram per dag nodig
- streef naar leukocyten <5-10 x 109/l.
6.5 busulfan
- stamceltoxischer dan hydroxycarbamide: soms onverwacht lange pancytopenie
- dosis 2-6 mg per dag per os, begin met 2 mg
6.6 radiotherapie palliatief
- indicatie:
- zeer grote milt (niet reagerend op chemotherapie)
- botlokalisaties
7 prognose
- IRIS-studie: 1dd 400 mg versus IFN/cytarabine, @6 jaar
- 10% mortaliteit
- 66% continueert nog therapie
- 16% verandering therapie vanwege onvoldoende effectiviteit
- 6% gestopt vanwege toxiciteit
- 8% progressie
- technischer
- CCyR 95%
- OS 93% wanneer alleen rekening gehouden werd met CML-gerelateerde sterfte
- EFS 81%
- kans op MR4,5 (of MMR)
- imatinib: ENESTnd-studie @5 jr ~ sokal
- laag-risico: 36,5%
- intermediaire risico 32%
- hoogrisico 23%
- nilotinib ~ sokal
- 53%, 60% en 45% voor de groep met 300 mg
- 61%, 50% en 42% voor de groep met 400 mg
- Dasision-studie ~ euroscore
- imatinib: 36%, 28% en 16%
- dasatinibgroep: 56%, 45% en 31%
- imatinib: ENESTnd-studie @5 jr ~ sokal
- imatinib op de markt in 2001
8 studies
Footnotes:
1
EUROSKI: half of 821 CML patients no relapse two years after treatment cessation; >5.8 years six months relapse rate 34.5%, shorter duration 57.4%