Hemofagocytair syndroom

Inhoudsopgave

1 inleiding

  • de ziekte betreft een cytokinestorm, door excessieve immuunactivatie door
    • macrofaagactivatie (uitgelokt door een verstoring van de immuunhomeostase, "de trigger", zie onder) die niet geremd wordt vanwege
    • een pathologisch verminderde NK/CTL-celactiviteit
      • de cellen die normaal gesproken geactiveerde macrofagen remmen
  • genetische mutaties in de machinerie voor de perforine-afhankelijke cytotoxiciteit van NK-cellen kunnen dan ook leiden tot HLH
  • hemofagocytose is noch pathognomonic noch vereist voor diagnose
    • wordt in studies bij 25-100% van de patienten beschreven
    • bij verdenking HLH en geen hemofagocytose: serieel BM-onderzoek te overwegen
    • kan zich zelfs bij opknappende patient ontwikkelen: verschijnen van hemofagocytose is niet per se een negatief kenmerk
  • termen:
    • HLH = hemofagocyterende lymfohistiocytose = hemofagocytair syndroom
    • Macrophage Activation Syndrome (MAS) = HLH bij reumatische ziekte = "reactive hemophagocytic syndrome"
    • sJIA (systemische juveniele idiopathische artritis) = voorheen Still's disease
      • kan gepaard gaan met een MAS
  • bestaat een verwarrend onderscheid tussen primaire en secundaire HLH
    • "primaire HLH": bij onderliggende genetische afwijking (HLH-mutatie: homozygoot / compound heterozygoot / digeen), familiair (autosomaal recessief), vaak op neonatale/kinderleeftijd vastgesteld
    • "secondary HLH": sporadisch, verworven, bij volwassenen, evidente trigger
    • echter, ook bij secundaire HLH is een onderliggende genetische afwijking mogelijk en infectie kan ook bij de primaire variant HLH uitlokken
  • tot 70 jaar oud beschreven, Japanners relatief hoog risico
  • consanguiniteit komt frequent voor: kans op autosomaal recessieve aandoeningen immers sterk verhoogd

2 verplicht onderzoek

  • lichamelijk onderzoek: hypotensie, rash (31%), bloedingsneiging, klieren (33%), hepatomegalie (95%), splenomegalie, neurologische afwijkingen (33%: epilepsie, bewustzijnsdaling, ataxie, demyeliniserende pnp, PRES, MRI: hypodense of necrotische afwijkingen), syndromaal uiterlijk (albinisme)
  • laboratoriumonderzoek: algemeen (SEH-)onderzoek, met name gestoorde nier- en leverwaarden
    • DIS: PT, aPTT, fibrinogeen, D-dimeren
    • ferritine
    • nuchter serum triglyceride
  • bij hoge waarschijnlijkheid van diagnose of tekenen orgaanschade
    • trigger zoeken: voorals EBV en CMV
      • 60% maligniteit, CT hals t/m abdomen: maligniteit? voorals T/NK/ALCL
      • 25% infectie
        • bloedkweken en bij afwijkend sediment urinekweek
        • virale diagnostiek
          • PCR indien beschikbaar alleen bij positieve IgG en negatieve IgM ("doorgemaakte infectie")
          • PCR: OLVG (CMV, HSV, VZV, influenza), AMC (EBV, parvo, adeno, HHV6, HHV8, parechovirus)
          • VZV-infectie met HLH mogelijk zonder kliniek, Gur et al. en Van der Werf et al., ook in FZ gezien
        • HIV-serologie
        • op indicatie: tuberculose-diagnostiek
        • op indicatie: diagnostiek Bartonella, leishmania, Brucella, histoplasma, malaria, mazelen
      • immuundeficientie aanwezig?
        • CGD1, of andere erfelijke syndromen2
        • 15% reumatologische aandoening
        • transplantation
        • immuunsuppressie
    • bevestigen diagnose
      • beenmergonderzoek: hemofagocytose? andere oorzaak cytopenie? infiltratie (CD163-positieve) macrofagen? maligniteit?
        • op indicatie ook kweek en infectieuze diagnostiek (Leishmania, histoplasma, etc.)
      • immunologisch panel
        • soluble IL-2 receptor alpha (sCD25 or sIL-2R)
        • NK-cel activiteit (of FACS op CD107alpha / LAMP-1)
        • IgG, IgA, IgM
        • lymphocytensubsets: underlying immune deficiency?
      • genetisch onderzoek
        • indicatie: alle patienten met aangetoonde/aangenomen HLH
        • next generation sequencing
        • bruikbaar om
          • kans op herhaling te voorspellen (ook bij familieleden)
          • indicatie allo te stellen
          • sommige mutaties zijn geassocieerd met specifiek klinisch beeld
        • aantoonbaar bij 14% volwassenen (range: 18 to 75 years) genmutatie: partieel defect eiwitfucntie
    • orgaanschade uitsluiten
      • ECG, X-thorax, echo cor (pericardiale effusie?)
        • tevens uitgangssituatie voor chemotherapie
      • liquorpunctie (50%): pleocytose, hemophagocytose (zeldzaam), verhoogd eiwit? bij 40% afwijkingen bij geen neurologische klachten
        • op indicatie ook kweek en PCR virussen
        • cave trombopenie en stollingsstoornis voor LP!
      • MRI-hersenen +/- contrast: parameningeale infiltratie, subdurale effusie, necrose?

2.1 diagnostische criteria: HLH-2004 diagnostic criteria for HLH

  • HLH-geassocieerde genmutatie:
    • PRF1, UNC13D, STX11, STXBP2, Rab27A, SH2D1A, BIRC4, LYST, ITK, SLC7A7, XMEN, HPS
    • children: homozygosity or compound heterozygosity
    • adults: heterozygosity and clinical HLH findings, OR
  • five of the following eight:
    • T ≥38.5°C, sensitiviteit 93%
    • splenomegalie, sensitiviteit 97%
    • peripheral blood cytopenia, sensitiviteit >80%, two of the following: Hb <9 g/dL; TR <100; ANC <1
    • fasting hypertriglyceridemia (>265 mg/dL, door leverschade) and/or hypofibrinogenemia (<150 mg/dL)
    • hemophagocytosis in bone marrow, spleen, lymph node, or liver
    • low or absent NK cell activity
    • ferritin >500 ng/mL (of liever >3000 ng/mL), bij volwassenen minder specifiek en sensitief dan bij kinderen
    • elevated soluble CD25 (soluble IL-2 receptor alpha) >2x SD boven age-adjusted lab-specific norm

2.1.1 cave: geen leverproefstoornis = heroverwegen diagnose!

  • >3x ULN bij 50-90%
  • LDH verhoogd bij 85%

2.1.2 alternatieve (en minder strikte) criteria

  • three or four of the eight diagnostic criteria but also CNS symptoms, hypotension, and renal or respiratory failure:
    • also three of four clinical findings: fever, splenomegaly, cytopenias, hepatitis
    • plus one of four immune markers: hemophagocytosis, increased ferritin, hypofibrinogenemia, absent or very decreased NK cell function

3 therapie

3.1 ziektemarkers om ziekte te vervolgen

  • dagelijks indien acuut ziek (anders 2x/week)
    • afwijkingen bij lichamelijk onderzoek vervolgen
    • ferritine
    • stolling: PT, aPTT, fibrinogeen, D-dimeren
    • leverenzymen
    • bloedbeeld met diff
    • nierfunctie
  • maximaal wekelijks indien afwijkend: sCD25
  • bij iedere liquorpunctie ook liquoranalyse
  • bij verslechtering: cave infectie of effect therapie (bijewrking chemotherapie, antibiotica) in plaats van refractaire ziekte

3.2 supportief

  • hoog risico op bloeding: DIS, plaatjesdefect, tekorten stollingsfactoren
    • inductie amenorrhoe bij menstruerende vrouwen (GnRH)
    • invasieve procedure alleen als TR >50 en (aP)TT max. 25% verlengd
    • FFP bij bloeding en laag fibrinogeen
    • alleen op stringente indicatie (verse trombose bijv.) antistolling
  • hypertensie agressief controleren vanwege mogelijke complicatie van PRES
    • stijgende bloeddruk kan PRES uitlokken
    • klachten: hoofdpijn, bzd, visusklachten, epilepsie, retinabloeding, opticusoedeem
    • diagnose: MRI-hersenen
    • beleid:
      • stop evt. ciclosporine
      • overweeg dosisreductie etoposide (en in zeer ernstige situaties evt. dexamethason)
      • stop intrathecale therapie
      • elektrolytstoornissen en overvulling behandelen
  • profylaxe PCP en fluconazol
  • overweeg IVIg bij infecties en hypogammaglobulinemie

3.3 indicatie acute HLH-therapie

  • ASAP dexamethason / etoposide bij bevestigde/waarschijnlijke ziekte en:
    • klinische instabiliteit
    • progressief beeld
    • orgaanschade
      • meer dan mild verhoogde D-dimeer: >3000 ng/mL
      • meer dan mild gestoorde leverproeven: ASAT/ALAT >200
    • ferritine >10,000
    • ferritine stijgend tot >3000 vanaf <1000 in korte tijd
  • dan: reeds starten voor trigger is aangetoond of immunulogische/genetische diagnostiek bekend is

3.4 HLH bij onderliggende andere aandoening

  • in principe altijd ook therapie onderliggende aandoening
  • kortdurend (2-3 dagen) alleen therapie onderliggende aandoening te overwegen (en geen therapie HLH)
    • enkel indien onderliggende aandoening infectie of reumatische ziekte betreft
    • en bij geen "indicatie acute HLH-therapie", zie boven
    • dan: frequente meting markers van zowel onderliggende ziekte als HLH
  • infectie als oorzaak:
    • EBV-PCR >10,000 cp: rituximab 375 mg/m2 q 1 week 1-4x afhankelijk respons EBV-PCR
    • HIV: HAART
  • MAS of reumatische ziekte: soms kan de dexamethason uit het HLH-94 protocol (zonder etoposide) voldoende zijn om de HLH onder controle te krijgen
  • maligniteit-geinduceerde HLH
    • eerst onder controle brengen van HLH
    • daarna therapie onderliggende maligniteit
    • indicatie allogene STC tenzij maligniteit genezen kan worden
    • p.m. bij lymfoom waarvoor normaal CHOP wordt gegeven: CHOEP kan overwogen worden

3.5 dexamethason/etoposide volgens HLH-94

  • 8 weken etoposide en dexamethason
    • 2 weken inductie waarna afbouwschema van 6 weken
    • pas afbouwen bij klinische en biochemische respons!
  • ook intrathecaal MTX en hydrocortison bij CZS-betrokkenheid
    • indicaties:
      • alleen liquorafwijkingen (occulte ziekte)
      • afwijkingen bij MRI-hersenen
      • CZS-klachten
    • MTX 12 mg en hydrocortison 15 mg q 1 week
  • recidief (bij afbouwen etoposide/dexamethason): opnieuw etoposide/dexamethason in initiele dosering
  • salvage therapy als
    • indicaties:
      • geen respons met 2-3 weken (klinisch en biochemische)
      • toename afwijkingen tijdens therapie
    • opnieuw zoeken naar onderliggende aandoening!
    • alemtuzumab: kans op respons 86%
      • 77% kan succesvol naar allo worden doorgeleid
      • cave: reactivatie CMV en adenovirus
      • ook alternatief indien geen HLH-94 gegeven kan worden
  • nieuwe CZS-klachten tijdens therapie –> opnieuw CZS-diagnostiek, d.d.
    • PRES
    • infectie
    • hersenbloeding
    • HLH met CZS-betrokkenheid

3.6 noodschema bij contra-indicatie etoposide

  • 1dd 300 mg cyclofosfamide gedurende 3 dagen

3.7 HLH-2004

  • nieuwer protocol dan HLH-94, ciclosporine toegevoegd
  • resultaten van studie nog te immatuur om conclusies aan te verbinden

3.8 allogene SCT

  • indicaties:
    • geen respons op inductie
    • als afbouwen HLH-94 therapie niet lukt na inductie
      • na 8 weken geen complete remissie van: koorts, organomegalie, cytopenien en stollingsafwijkingen
      • tot 3 maanden na therapie zijn nog toegestaan: ferritine tot 500-1000 en leverenzymen tot 2-4x ULN
    • homozygote / compound heterozygote HLH-mutatie
      • bij enkelvoudige heterozygote mutatie: beleid onduidelijk
    • CZS-ziekte
    • recidief
    • niet te cureren onderliggende hematologische maligniteit
  • transplanteren bij HLH
    • TRM hoger dan normaal
    • bij familiedonor eerst genetische diagnostiek!
    • voorkeur voor RIST op alle leeftijden
    • beste bron stamcellen of conditionering niet bekend
  • niet stoppen met inductie tot allo
    • etoposide 150 mg/m2 continueren q 2 weken
    • de andere week: dexamethason 10 mg/m2 gedurende 3 dagen
  • flare HLH na allo komt frequent voor
    • dan meestal 2-3 weken post-transplantie
    • kan met alleen etoposide/dexamethasone behandeld worden
  • initieel peristerende CZS-afwijkingen: zo nodig intrathecale therapie continueren tot vol donorchimerisme
  • liquoranalyse eenmalig tijdens de 1e 3 maanden na allo, zelfs indien asymptomatisch
  • verlies graft komt veel voor
    • donorchimerisme van 20-30% voldoende om tegen reactivatie te beschermen
    • de eerste maanden wekelijks monitoren
    • boosten indien <50-60%
    • eerst: GvHD-profylaxe reduceren, ineffectief: DLI
  • 2e Tx bij recidief beschreven

3.9 FU

  • contact zoeken bij koorts, infectie, neurologische klachten, etc.
  • FU: 1e jaar 1x/maand, daarna 1x/3 maanden (of later: 1x/6 maanden)
    • lichamelijk onderzoek: rash, klieren, organomegalie
    • bloedbeeld met diff, leverproeven, LDH, fibrinogeen, D-dimeren, ferritine
  • MRI-hersenen om CR te bevestigen
    • maximale termijn niet duidelijk, 6 maanden redelijk
  • vermijd recidief
    • mogelijke triggers agressief behandelen/voorkomen
    • recidieven na vaccinatie beschreven
      • niet in 1e 6 maanden na diagnose
      • vaccinaties een-voor-een / niet tegelijk

4 prognose

  • snelle behandeling essentieel voor overleving
    • onbehandeld: enkele maanden overleving
    • HLH-94-protocol: @6 jaar 54% OS bij mediane FU van 6 jaar
      • overlijden: 50% in eerste maand
  • prognostisch ongunstig
    • maligniteit als oorzaak: mediaan 9 maanden overleving versus 71.8 bij de overige triggers
    • leeftijd >50
    • "hoge waarden van de markers"
    • betrokkenheid van het CZS (tenzij de afwijkingen door een CZS-infectie veroorzaakt worden)
      • indicatie allogene stamceltransplantatie
      • kans op neurologische restschade: cognitieve problemen, parese
  • mogelijke sequelae: CZS/nier/long-schade
  • recidief
    • ziekte kan recidiveren
    • kans groter bij mutatie HLH-gen
    • recidief vaak in het eerste jaar na diagnose

5 Noten

Voetnoten:

1

chronic granulomatous disease (CGD), soms te behandelen met alleen antibiotica, steroiden en IVIg

2

Griscelli, Chediak-Higashi, Z-linked lymphoproliferative disease, XMEN, Interleukin-2-inducible T cell kinase (ITK) deficiency, CD27 (TNFRSF7) deficiency, Hermanski-Pudlak syndrome, Lysinuric protein intolerance, Chronic granulomatous disease

Auteur: Koen de Heer

Created: 2019-02-26 di 11:32

Emacs 25.2.2 (Org mode 8.2.10)

Validate