Hemofagocytair syndroom
1 inleiding
- de ziekte betreft een cytokinestorm, door excessieve immuunactivatie door
- macrofaagactivatie (uitgelokt door een verstoring van de immuunhomeostase, "de trigger", zie onder) die niet geremd wordt vanwege
- een pathologisch verminderde NK/CTL-celactiviteit
- de cellen die normaal gesproken geactiveerde macrofagen remmen
- genetische mutaties in de machinerie voor de perforine-afhankelijke cytotoxiciteit van NK-cellen kunnen dan ook leiden tot HLH
- hemofagocytose is noch pathognomonic noch vereist voor diagnose
- wordt in studies bij 25-100% van de patienten beschreven
- bij verdenking HLH en geen hemofagocytose: serieel BM-onderzoek te overwegen
- kan zich zelfs bij opknappende patient ontwikkelen: verschijnen van hemofagocytose is niet per se een negatief kenmerk
- termen:
- HLH = hemofagocyterende lymfohistiocytose = hemofagocytair syndroom
- Macrophage Activation Syndrome (MAS) = HLH bij reumatische ziekte = "reactive hemophagocytic syndrome"
- sJIA (systemische juveniele idiopathische artritis) = voorheen Still's disease
- kan gepaard gaan met een MAS
- bestaat een verwarrend onderscheid tussen primaire en secundaire HLH
- "primaire HLH": bij onderliggende genetische afwijking (HLH-mutatie: homozygoot / compound heterozygoot / digeen), familiair (autosomaal recessief), vaak op neonatale/kinderleeftijd vastgesteld
- "secondary HLH": sporadisch, verworven, bij volwassenen, evidente trigger
- echter, ook bij secundaire HLH is een onderliggende genetische afwijking mogelijk en infectie kan ook bij de primaire variant HLH uitlokken
- tot 70 jaar oud beschreven, Japanners relatief hoog risico
- consanguiniteit komt frequent voor: kans op autosomaal recessieve aandoeningen immers sterk verhoogd
2 verplicht onderzoek
- lichamelijk onderzoek: hypotensie, rash (31%), bloedingsneiging, klieren (33%), hepatomegalie (95%), splenomegalie, neurologische afwijkingen (33%: epilepsie, bewustzijnsdaling, ataxie, demyeliniserende pnp, PRES, MRI: hypodense of necrotische afwijkingen), syndromaal uiterlijk (albinisme)
- laboratoriumonderzoek: algemeen (SEH-)onderzoek, met name gestoorde nier- en leverwaarden
- DIS: PT, aPTT, fibrinogeen, D-dimeren
- ferritine
- nuchter serum triglyceride
- bij hoge waarschijnlijkheid van diagnose of tekenen orgaanschade
- trigger zoeken: voorals EBV en CMV
- 60% maligniteit, CT hals t/m abdomen: maligniteit? voorals T/NK/ALCL
- 25% infectie
- bloedkweken en bij afwijkend sediment urinekweek
- virale diagnostiek
- PCR indien beschikbaar alleen bij positieve IgG en negatieve IgM ("doorgemaakte infectie")
- PCR: OLVG (CMV, HSV, VZV, influenza), AMC (EBV, parvo, adeno, HHV6, HHV8, parechovirus)
- VZV-infectie met HLH mogelijk zonder kliniek, Gur et al. en Van der Werf et al., ook in FZ gezien
- HIV-serologie
- op indicatie: tuberculose-diagnostiek
- op indicatie: diagnostiek Bartonella, leishmania, Brucella, histoplasma, malaria, mazelen
- immuundeficientie aanwezig?
- bevestigen diagnose
- beenmergonderzoek: hemofagocytose? andere oorzaak cytopenie? infiltratie (CD163-positieve) macrofagen? maligniteit?
- op indicatie ook kweek en infectieuze diagnostiek (Leishmania, histoplasma, etc.)
- immunologisch panel
- soluble IL-2 receptor alpha (sCD25 or sIL-2R)
- NK-cel activiteit (of FACS op CD107alpha / LAMP-1)
- IgG, IgA, IgM
- lymphocytensubsets: underlying immune deficiency?
- genetisch onderzoek
- indicatie: alle patienten met aangetoonde/aangenomen HLH
- next generation sequencing
- bruikbaar om
- kans op herhaling te voorspellen (ook bij familieleden)
- indicatie allo te stellen
- sommige mutaties zijn geassocieerd met specifiek klinisch beeld
- aantoonbaar bij 14% volwassenen (range: 18 to 75 years) genmutatie: partieel defect eiwitfucntie
- beenmergonderzoek: hemofagocytose? andere oorzaak cytopenie? infiltratie (CD163-positieve) macrofagen? maligniteit?
- orgaanschade uitsluiten
- ECG, X-thorax, echo cor (pericardiale effusie?)
- tevens uitgangssituatie voor chemotherapie
- liquorpunctie (50%): pleocytose, hemophagocytose (zeldzaam), verhoogd eiwit? bij 40% afwijkingen bij geen neurologische klachten
- op indicatie ook kweek en PCR virussen
- cave trombopenie en stollingsstoornis voor LP!
- MRI-hersenen +/- contrast: parameningeale infiltratie, subdurale effusie, necrose?
- ECG, X-thorax, echo cor (pericardiale effusie?)
- trigger zoeken: voorals EBV en CMV
2.1 diagnostische criteria: HLH-2004 diagnostic criteria for HLH
- HLH-geassocieerde genmutatie:
- PRF1, UNC13D, STX11, STXBP2, Rab27A, SH2D1A, BIRC4, LYST, ITK, SLC7A7, XMEN, HPS
- children: homozygosity or compound heterozygosity
- adults: heterozygosity and clinical HLH findings, OR
- five of the following eight:
- T ≥38.5°C, sensitiviteit 93%
- splenomegalie, sensitiviteit 97%
- peripheral blood cytopenia, sensitiviteit >80%, two of the following: Hb <9 g/dL; TR <100; ANC <1
- fasting hypertriglyceridemia (>265 mg/dL, door leverschade) and/or hypofibrinogenemia (<150 mg/dL)
- hemophagocytosis in bone marrow, spleen, lymph node, or liver
- low or absent NK cell activity
- ferritin >500 ng/mL (of liever >3000 ng/mL), bij volwassenen minder specifiek en sensitief dan bij kinderen
- elevated soluble CD25 (soluble IL-2 receptor alpha) >2x SD boven age-adjusted lab-specific norm
2.1.1 cave: geen leverproefstoornis = heroverwegen diagnose!
- >3x ULN bij 50-90%
- LDH verhoogd bij 85%
2.1.2 alternatieve (en minder strikte) criteria
- three or four of the eight diagnostic criteria but also CNS symptoms, hypotension, and renal or respiratory failure:
- also three of four clinical findings: fever, splenomegaly, cytopenias, hepatitis
- plus one of four immune markers: hemophagocytosis, increased ferritin, hypofibrinogenemia, absent or very decreased NK cell function
3 therapie
3.1 ziektemarkers om ziekte te vervolgen
- dagelijks indien acuut ziek (anders 2x/week)
- afwijkingen bij lichamelijk onderzoek vervolgen
- ferritine
- stolling: PT, aPTT, fibrinogeen, D-dimeren
- leverenzymen
- bloedbeeld met diff
- nierfunctie
- maximaal wekelijks indien afwijkend: sCD25
- bij iedere liquorpunctie ook liquoranalyse
- bij verslechtering: cave infectie of effect therapie (bijewrking chemotherapie, antibiotica) in plaats van refractaire ziekte
3.2 supportief
- hoog risico op bloeding: DIS, plaatjesdefect, tekorten stollingsfactoren
- inductie amenorrhoe bij menstruerende vrouwen (GnRH)
- invasieve procedure alleen als TR >50 en (aP)TT max. 25% verlengd
- FFP bij bloeding en laag fibrinogeen
- alleen op stringente indicatie (verse trombose bijv.) antistolling
- hypertensie agressief controleren vanwege mogelijke complicatie van PRES
- stijgende bloeddruk kan PRES uitlokken
- klachten: hoofdpijn, bzd, visusklachten, epilepsie, retinabloeding, opticusoedeem
- diagnose: MRI-hersenen
- beleid:
- stop evt. ciclosporine
- overweeg dosisreductie etoposide (en in zeer ernstige situaties evt. dexamethason)
- stop intrathecale therapie
- elektrolytstoornissen en overvulling behandelen
- profylaxe PCP en fluconazol
- overweeg IVIg bij infecties en hypogammaglobulinemie
3.3 indicatie acute HLH-therapie
- ASAP dexamethason / etoposide bij bevestigde/waarschijnlijke ziekte en:
- klinische instabiliteit
- progressief beeld
- orgaanschade
- meer dan mild verhoogde D-dimeer: >3000 ng/mL
- meer dan mild gestoorde leverproeven: ASAT/ALAT >200
- ferritine >10,000
- ferritine stijgend tot >3000 vanaf <1000 in korte tijd
- dan: reeds starten voor trigger is aangetoond of immunulogische/genetische diagnostiek bekend is
3.4 HLH bij onderliggende andere aandoening
- in principe altijd ook therapie onderliggende aandoening
- kortdurend (2-3 dagen) alleen therapie onderliggende aandoening te overwegen (en geen therapie HLH)
- enkel indien onderliggende aandoening infectie of reumatische ziekte betreft
- en bij geen "indicatie acute HLH-therapie", zie boven
- dan: frequente meting markers van zowel onderliggende ziekte als HLH
- infectie als oorzaak:
- EBV-PCR >10,000 cp: rituximab 375 mg/m2 q 1 week 1-4x afhankelijk respons EBV-PCR
- HIV: HAART
- MAS of reumatische ziekte: soms kan de dexamethason uit het HLH-94 protocol (zonder etoposide) voldoende zijn om de HLH onder controle te krijgen
- maligniteit-geinduceerde HLH
- eerst onder controle brengen van HLH
- daarna therapie onderliggende maligniteit
- indicatie allogene STC tenzij maligniteit genezen kan worden
- p.m. bij lymfoom waarvoor normaal CHOP wordt gegeven: CHOEP kan overwogen worden
3.5 dexamethason/etoposide volgens HLH-94
- 8 weken etoposide en dexamethason
- 2 weken inductie waarna afbouwschema van 6 weken
- pas afbouwen bij klinische en biochemische respons!
- ook intrathecaal MTX en hydrocortison bij CZS-betrokkenheid
- indicaties:
- alleen liquorafwijkingen (occulte ziekte)
- afwijkingen bij MRI-hersenen
- CZS-klachten
- MTX 12 mg en hydrocortison 15 mg q 1 week
- indicaties:
- recidief (bij afbouwen etoposide/dexamethason): opnieuw etoposide/dexamethason in initiele dosering
- salvage therapy als
- indicaties:
- geen respons met 2-3 weken (klinisch en biochemische)
- toename afwijkingen tijdens therapie
- opnieuw zoeken naar onderliggende aandoening!
- alemtuzumab: kans op respons 86%
- 77% kan succesvol naar allo worden doorgeleid
- cave: reactivatie CMV en adenovirus
- ook alternatief indien geen HLH-94 gegeven kan worden
- indicaties:
- nieuwe CZS-klachten tijdens therapie –> opnieuw CZS-diagnostiek, d.d.
- PRES
- infectie
- hersenbloeding
- HLH met CZS-betrokkenheid
3.6 noodschema bij contra-indicatie etoposide
- 1dd 300 mg cyclofosfamide gedurende 3 dagen
3.7 HLH-2004
- nieuwer protocol dan HLH-94, ciclosporine toegevoegd
- resultaten van studie nog te immatuur om conclusies aan te verbinden
3.8 allogene SCT
- indicaties:
- geen respons op inductie
- als afbouwen HLH-94 therapie niet lukt na inductie
- na 8 weken geen complete remissie van: koorts, organomegalie, cytopenien en stollingsafwijkingen
- tot 3 maanden na therapie zijn nog toegestaan: ferritine tot 500-1000 en leverenzymen tot 2-4x ULN
- homozygote / compound heterozygote HLH-mutatie
- bij enkelvoudige heterozygote mutatie: beleid onduidelijk
- CZS-ziekte
- recidief
- niet te cureren onderliggende hematologische maligniteit
- transplanteren bij HLH
- TRM hoger dan normaal
- bij familiedonor eerst genetische diagnostiek!
- voorkeur voor RIST op alle leeftijden
- beste bron stamcellen of conditionering niet bekend
- niet stoppen met inductie tot allo
- etoposide 150 mg/m2 continueren q 2 weken
- de andere week: dexamethason 10 mg/m2 gedurende 3 dagen
- flare HLH na allo komt frequent voor
- dan meestal 2-3 weken post-transplantie
- kan met alleen etoposide/dexamethasone behandeld worden
- initieel peristerende CZS-afwijkingen: zo nodig intrathecale therapie continueren tot vol donorchimerisme
- liquoranalyse eenmalig tijdens de 1e 3 maanden na allo, zelfs indien asymptomatisch
- verlies graft komt veel voor
- donorchimerisme van 20-30% voldoende om tegen reactivatie te beschermen
- de eerste maanden wekelijks monitoren
- boosten indien <50-60%
- eerst: GvHD-profylaxe reduceren, ineffectief: DLI
- 2e Tx bij recidief beschreven
3.9 FU
- contact zoeken bij koorts, infectie, neurologische klachten, etc.
- FU: 1e jaar 1x/maand, daarna 1x/3 maanden (of later: 1x/6 maanden)
- lichamelijk onderzoek: rash, klieren, organomegalie
- bloedbeeld met diff, leverproeven, LDH, fibrinogeen, D-dimeren, ferritine
- MRI-hersenen om CR te bevestigen
- maximale termijn niet duidelijk, 6 maanden redelijk
- vermijd recidief
- mogelijke triggers agressief behandelen/voorkomen
- recidieven na vaccinatie beschreven
- niet in 1e 6 maanden na diagnose
- vaccinaties een-voor-een / niet tegelijk
4 prognose
- snelle behandeling essentieel voor overleving
- onbehandeld: enkele maanden overleving
- HLH-94-protocol: @6 jaar 54% OS bij mediane FU van 6 jaar
- overlijden: 50% in eerste maand
- prognostisch ongunstig
- maligniteit als oorzaak: mediaan 9 maanden overleving versus 71.8 bij de overige triggers
- leeftijd >50
- "hoge waarden van de markers"
- betrokkenheid van het CZS (tenzij de afwijkingen door een CZS-infectie veroorzaakt worden)
- indicatie allogene stamceltransplantatie
- kans op neurologische restschade: cognitieve problemen, parese
- mogelijke sequelae: CZS/nier/long-schade
- recidief
- ziekte kan recidiveren
- kans groter bij mutatie HLH-gen
- recidief vaak in het eerste jaar na diagnose
5 Noten
6 Referenties
Voetnoten:
1
chronic granulomatous disease (CGD), soms te behandelen met alleen antibiotica, steroiden en IVIg
2
Griscelli, Chediak-Higashi, Z-linked lymphoproliferative disease, XMEN, Interleukin-2-inducible T cell kinase (ITK) deficiency, CD27 (TNFRSF7) deficiency, Hermanski-Pudlak syndrome, Lysinuric protein intolerance, Chronic granulomatous disease