Ibrutinib
Inhoudsopgave
- first-in-class
- Bruton's tyrosine kinase inhibitor
- signalling downstream of BCR
1 resistentie
- fysiologie
- mutaties: BTK-C481S mutatie, gain-of-function mutatie PLCG2, del8p
- veranderen vorm van de pocket waar ibrutinib in bindt
- soms zonder mutatie
- worden BTK-remmer ontwikkeld die ongevoelig zijn voor C481S-mutatie
- verschijnt +/- 9 maanden voor progressie
2 lymfocytose
- remt CXCL12 and CXCL13L: decreases CLL cell migration-response toward tissue homing chemokines:
- piek 4 weken en verdwijnt in 6-14 maanden bij meerderheid
3 nadeel
- bij CLL geen CR in tegenstelling tot MCL (20%)
- in tegenstelling tot bij MCL is CR echter niet voorspellende voor betere uitkomst
- langdurige behandeling
- forse bijwerkingen met hoog percentage discontinueren
- in eerste lijn bij CLL stoppen groter probleem dan progressie
3.1 bijwerkingen
- bijwerkingen nemen vaak met de tijd af
- maar kunnen ook na jaren optreden/toenemen
- "clinically relevant"
- BTK
- bloedingsneiging
- 2,8% zonder antistolling, 2,5% met alleen trombocytenaggregatieremmer, 3,2% bij NOAC
- combinatie-therapie: 21%
- VKA altijd geexcludeerd in studies omdat in die tijd NOAC's niet werden gegeven
- minor bleed: niet stoppen, geen associatie met major bleed
- major bleed: stop ibrutinib, als bij plaatjesremmer
- atriumfibrilleren
- 3,3% atriumfibrilleren ipv 0,8%
- stoppen leidt niet verlaging van kans op recidief AF
- CHASDVASC > HASBLED: NOAC (en geen ascal), anders geen antistolling
- hypertensie
- diarree
- infecties
- bloedingsneiging
- BTK
- artralgie
4 selectiviteit
- remt 22 andere kinasen
- EGFR: huid en darm
- TEC: trombopathie
- IL-2 inducible kinase op T-cellen: immuundeficientie
5 studies
- ACE-LY-004 bij r/r MCL (Wang, Lancet, 2018)
- ACE-CL waar Almere aan meegedaan heeft
- ACE-CL-309
6 volgende generatie
- selectievere remming BTK
- acalabrutinib
- qua bijwerkingen mogelijk iets beter maar kortere follow-up
- wel ook tijdelijke extra bijwerking: hoofdpijn (enkele uren na inname, vaak spontane remissie na enkele weken, reageert op pijnstilling)
- qua effectiviteit vergelijkbaar
- zanubrutinib (BGB-3111)
- ook hp; purpura/AF/diarree beduidend beter
7 stoppen
- Follows, ICML 2017: meer dan 14 dagen stoppen mindere OS, met name in eerste jaar
8 CYP3A4-remmers
- 1 dosislevel verlagen
- PGP-substraten (digoxine, dabigatran), 6 uur tussen middelen
9 dosis
- effectiviteit bij CLL gelijk bij 420 en 840 mg