IPSS - Leeftijd >65 jr - Constitutionele symptomen - Hb< 6,2 mmol/L - Leukocytose >25 x 109/L - Blasten perifeer bloed >1% 0=laag, 135 maanden mediane OS 1=intermediair-1, 95 2=intermediair-2, 48 >2=hoog, 27 DIPSS score, idem maar Hb 2 punten · 0 points - low risk · 1 to 2 points - intermediate-1 risk · 3 to 4 points - intermediate-2 risk · 5 to 6 points - high risk DIPSS-plus (cytogenetica op perifeer bloed) ●DIPSS low risk score - 0 points ●DIPSS intermediate-1 risk score - 1 point ●DIPSS intermediate-2 risk score - 2 points ●DIPSS high risk score - 3 points ●Unfavorable karyotype - 1 point ●Platelet count <100,000/microL - 1 point ●Transfusion need - 1 point 0 points - low risk 1 point - intermediate-1 risk 2 to 3 points - intermediate-2 risk 4 to 6 points - high risk * Constitutional symptoms include: Weight loss >10% of the baseline value in the year preceding PMF diagnosis, and/or unexplained fever or excessive sweats persisting for more than one month. ¶ Unfavorable karyotype includes: Complex karyotype or one or two abnormalities that include +8, -7/7q-, i(17q), -5/5q-, 12p-, inv(3), or 11q23. High-risk disease - PMF is considered high risk if the patient has a high-risk DIPSS Plus score or has any DIPSS Plus score in the setting of molecularly high-risk disease as denoted by the presence of a high-risk mutation and the absence of favorable mutations (eg, CALR-/ASXL1+ genotype). (See 'High- or intermediate-risk disease' below.) ●Intermediate-risk disease - PMF is considered intermediate risk if the patient has an intermediate-2-risk DIPSS Plus score in the absence of high-risk mutations (eg, CALR+/ASCL1- or CALR-/ASCL1- genotypes) or has an intermediate-2-risk DIPSS Plus score with both a high-risk mutation and a favorable mutation (eg, CALR+/ASXL1+ genotype). ●Low-risk disease - This includes patients with a low- or intermediate-1-risk DIPSS Plus score who do not have favorable mutations or high-risk mutations (eg, CALR-/ASXL1- genotype). (See 'Low-risk and very-low-risk disease' below.) ●Very-low-risk disease - This includes patients with a low-risk DIPSS Plus score who have a favorable mutation without a high-risk mutation (eg, CALR+/ASXL1- genotype). Allogene stamceltransplantatie - enige optie met kans op curatie - vanaf intermediate-2 overwegen - en <45 bij diagnose overwegen - echter, prognostisch gunstige myelofibrose (DIPPS Plus low-risk bijv. prognose 10-15 jaar): wait-and-see Altijd ascal overwegen indien trombocytenaantal >400 tenzij - trombocyten >1500 x109/l - klinisch verhoogde bloedingsneiging - verworven von Willebrand type II En risicofactoren HVZ optimaliseren Voor ruxolitinib, zie onder, indicatie: - 1e lijn bij ernstige invaliderende B-symptomen - 2e lijn bij splenomegalie Verder behandeling op geleide van meest uitgesproken onderdeel van de kliniek: A. myeloproliferatie B. anemie C. mesenteriaal trombose Vanaf INT/HIGH RISK cytoreductie overwegen A. MYELOPROLIFERATIE - indicatie therapie: trombocytose >1000-1500, leukocytose >25, splenomegalie met cytopenie) 1. hydroxyureum - werkt soms ook tegen botpijn, B-symptomen, jeuk 2. bij geen respons α-interferon overwegen - met name effectief in vroege celrijke fase - beperkt effect op anemie, B-symptomen, miltvolume - forse splenomeglie (>6 cm onder de linker ribbenboog) kleine/geen kans op gunstig effect 3. busulfan of melfalan - indien therapie-refractair of onacceptabele bijwerkingen bij andere cytoreductieve therapie - duidelijke behandelindicatie noodzakelijk, en beperkte levensverwachting (gezien leukemogeniciteit) - startdosering busulfan: 2 mg per dag (cave: langdurige cytopenie), melfalan: 2,5 mg 3x per week B. ANEMIE 1. EPO - niet-transfusie afhankelijke anemie kans op respons 90%, anders 40% - laag serum erytropoëtine is de kans op succes 65%, normaal: 15% - te overwegen bij anemie en lage endogene EPO-spiegel, cave toename splenomegalie 2. androgenen - danazol 600-800 mg/per dag - ~40% respons na 3-6 maanden, de helft duurzame respons - daarna 200 mg/dag onderhoudsbehandeling - bij voorkeur alleen bij mannen gezien bij vrouwen kans virilisatie 3. IMID, alleen data kleine studies positief… (en geen registratie) - kan ook werken tegen B-symptomen, splenomegalie a. thalidomide - 50 mg in combinatie met prednison 0,5 mg/kg gedurende 4 weken - daarna dosering prednison in 3 maanden afbouwen - alternatief 1 dd 20 mg prednison zoals bij REP kleine fase II studie (n=20): OR 62%, 40% Tx-onafhankelijk, 10% vermindering splenomegalie in een placebo gecontroleerde studie: geen effect 200 mg thalidomide b. lenalidomide - monotherapie of in combinatie met corticosteroïden (bv. 1 dd 10-15 mg d1-21 q 28) - vergelijkbare wisselende resultaten meer toxiciteit dan thalidomide en meer patienten stoppen met therapie C. MESENTERIAAL TROMBOSE Streef naar - Ht <0.45 l/l bij mannen en <0.42 l/l bij vrouwen - trombocytenaantal <450 x 109/l - overweeg leukocyten <10 x 109/l Antistolling: - afhankelijk van ernst indicatie voor levenslange antistolling - overweeg trombocytenaggregatieremming Ruxolitinib - vereist: int-1 volgens IPSS en symptomatische splenomegalie en/of ziektegerelateerde symptomen - 1e keus bij ernstige B-symptomen - 2e keus bij alleen symptomatische splenomegalie (na hydrea) - eerst wel overleg verzekeraar / Eveline, doet wel op OS - schaadt niet voor allo, kan dan in betere conditie / kleinere milt Trombocytengetal leidend bij therapie - hierop titreren (en op geleide van effect): max 2dd 25 mg en per week met 5 mg ophogen - <50: contra-indicatie - begindosis o 50-100: 2 dd 5 mg o 100-200: 2dd 15 mg o >200: 2dd 20 mg Responskans - splenomegalie: 35% op >35% volume-afname CAVE: niet abrupt staken maar in 2 weken afbouwen ter preventie van “withdrawal syndroom” interactie met sterke/matige CYP3A4 remmers of tweevoudige remmers van CYP2C9 en CYP3A4 Bv. claritromycine, ciprofloxacin, itraconazol, ketoconazol, cimetidine, verapamil BW: infecties, hoog cholesterol, cytopenie, moeheid, SIRS bij staken Splenectomie en miltbestraling - lage frequentie van toepassing en ontbreken van eenduidige indicatie, hoge kans op complicaties - bij anemie en/of trombopenie en/of mechanische bezwaren. - eerst overleg consulterend behandelcentrum - splenectomie: voordat de trombocyten <50 x 109/l - miltbestraling: gezien hoge kans op pancytopenie lage fractiedosis, mediane respons 6 m PALLIATIEF lokale radiotherapie: extramedullaire hematopoiese steroiden IPPS / DIPPS / DIPPS-plus - IPPS: m.b.t. indicatie ruxolitinib - DIPPS-plus: beste m.b.t. daadwerkelijke prognose Hydrea resistentie Na 3 maanden ≥2 g/d HU • Need for phlebotomy to keep Hct <45 % • Uncontrolled myeloproliferation (i.e., PLT count >400 × 109/L and WBC count >10 × 109/L) • Failure to reduce massive splenomegaly by >50 % by palpation or resolve splenomegaly-related symptoms Bij laagste dosis noodzakelijk voor effect: • ANC <1.0 × 109/L • PLT count <100 × 109/L • Hgb <100 g/L Of: Presence of leg ulcers or other unacceptable HU-related nonhematologic toxicities (e.g., mucocutaneous manifestations, gastrointestinal symptoms, pneumonitis, or fever)