Polycythemia vera (PV)

• naast standaard SEH-laboratoriumonderzoek altijd: ferritine, foliumzuur, vitamine B12, urinezuur
• vWF bij verdenking verworven vWD
  • bloedingsneiging (secundaire vWD beschreven bij trombocyten <1000)
  • trombocyten >1500
• echo buik indien lichamelijk onderzoek niet goed mogelijk: splenomegalie?
• botbiopt: bevestiging diagnose? mate van fibrose?
• op indicatie onderzoek naar
  • porta-trombose
    • kliniek: bovenbuikspijn, ijzergebrek, hematemesis, rectaal bloedverlies, collateraalvorming, ascitesbuik, leverfalen
    • diagnostiek: LP-stns, echo Duplex: splenomegalie
  • sinustrombose
    • kliniek: hoofdpijn, evt. met misselijkheid en overgeven, neurologische uitval
  • mogelijk associatie ET met idiopathische intracraniele hypertensie zonder sinustrombose¹
    • kliniek: hoofdpijn (soms met misselijkheid/braken), tinnitus, uiteindelijk tijdelijke obscuraties, visusverlies, soms diplopie
    • diagnostiek: papiloedeem, normale radiologie hersenen en verhoogde druk bij LP, evt. abducensparese
    • beleid: case reports beschrijven remissies van de IIH op hydroxyureum

• moleculaire PV-cascase: Jak2 V617F-mutatie > exon 12-mutatie
• beenmergonderzoek kan evt. achterwege gelaten worden bij: geen twijfel aan diagnose, positieve Jak2-mutatie en Ht >0,51 (bij man, of >0,47 bij vrouw)
• Jak2-mutatie negatief: voldoende cascade van onderzoek is te overwegen,
  1. EPO (uit spijtserum)
  2. beenmergonderzoek inclusief cytogenetica
  3. spontane erytroide kolonie formatie
  4. bij geisoleerd, mild verhoogd Ht en geen andere aanwijzingen voor PV: meting rode bloedcelvolume kan overwogen worden om relatieve erytrocytose ten gevolge van een laag plasma volume uit te sluiten (Ht < 0.60 bij mannen en < 0.56 bij vrouwen)

Diagnosis requires meeting either all 3 major criteria or the first 2 major criteria and the minor criterionc

• major: alle drie verplicht, of de eerste 2 en het minor criterium
  • Hb >16.5 g/dL in men, >16.0 g/dL in women, or Hct >49% in men, >48% in women, or increased red cell mass >25% above mean normal predicted value
  • Bone marrow biopsy showing hypercellularity for age with trilineage growth (panmyelosis), including prominent erythroid, granulocytic, and megakaryocytic proliferation with pleomorphic, mature megakaryocytes (differences in size)
    • not strictly required in cases with sustained absolute erythrocytosis: Hb levels >18.5 g/dL in men (hematocrit 55.5 %) or >16.5 g/dL in women (hematocrit 49.5%) if mutation criterion 3 and the minor criterion are present
    • myelofibrosis (present in up to 20% of patients) can only be detected by performing a BM biopsy; hypercellularity may predict a more rapid progression to overt MF (post-PV MF)
  • Presence of JAK2 V617F or JAK2 exon 12 mutation
• minor: subnormal serum erythropoietin level

• streef-Ht: <0.45 l/l bij mannen en <0.42 l/l bij vrouwen
  • streef-Ht (zeer) streng naleven: hazard ratio van 4 m.b.t. overlijden bij Ht 0,45 - 0,55
• standaard volume 500 cc
• isovolemisch bij klachten van hypovolemie na aderlating
• halveren volume bij klachten van snelle daling Hb
• frequentie
  • bij inductie
    • mannen 1-2x per week
    • vrouwen / ouderen / lichte mensen / cardiopulm aangedaan: 1 per 2 weken
  • bij onderhoud: gemiddeld 4x/jaar, noodzaak kan verdwijnen bij gebruik hydroxyureum
• bij verdenking hyperviscositeit isovolemisch aderlaten
  • kan op geleide van kliniek snel herhaald worden

• trombocyten >1500 x109/l
• klinisch verhoogde bloedingsneiging
• verworven von Willebrand aangetoond

• stoppen met roken!
• kan via huisarts, zie de-heer.eu

• aspirine 2dd
• tot 600 mg per dag ophogen
• evt. indicatie cytoreductie

• indicaties:
  • arteriele of veneuze trombose in het verleden
  • leeftijd >60 jaar
  • intolerantie aderlatingen / ijzerdeficientie / aspirine
  • symptomatische myeloproliferatie
  • verworven Von Willebrand
• doel: trombocyten <450
• middelen:
  1. hydroxyureum (= Hydrea, hydroxocarbamide)
     • vanwege: goede effectiviteit, lage kosten, eenvoud, veiligheid, weinig toxiciteit
     • begindosis: 15 mg/kg 1dd (1dd 500 of 1000 mg), voorzichtig bij nierfunctiestoornis
     • pas effect dosisverandering na 3-5 dagen: niet vaker dan 1x/week dosis aanpassen
     • doel trombocyten 100-400 zonder significante anemie of neutropenie
       • ondanks dat m.n. leukocytose met risico op trombose gecorreleerd lijkt!
     • leidt tot hoog MCV / normaal MCV betekent incompliance
     • bijwerkingen: cytopenie, haarverlies, ulcera mond / benen, diarree, neuropathie, teratogeen
     • leidt niet tot maligne ontaarding / myelofibrose
     • nooit bij (potentieel) zwangeren, liefst 3-6 maanden tevoren staken!
  2. interferon
     • gepegyleerd interferon-alfa 2s 2a (Pegasys)
       • dosis: 45 ug/week s.c. voor 2 weken, daarna in stapjes van 45 ug/week ophogen, maximale dosis 180 ug/week
       • alternatief: interferon-α 2b (PEG-Intron): 50 microgram/week s.c.
       • 2e alternatief: IFN-a 3 milj U s.c. 3x/week
     • kan tot cytogenetische remissie leiden: echter, belang niet aangetoond
     • kan leiden tot afname Ht, splenomegalie, trombocytose, pruritus, trombose
     • 35% stopt vanwege koorts, malaise, spierpijn, gewrichtsklachten, misselijkheid, depressie, huid/leverafwijkingen
     • enige acceptabele behandeling bij (gewenste) zwangerschap
  3. anagrelide
     • PV: trombocytose bij flebotomie is geen indicatie
     • ET: alleen indien er alleen sprake is van een trombocytose
     • startdosering 2dd 0,5 mg; iedere week te verhogen met 0,5 mg/dag; maximaal 2dd 5 mg
  4. ruxolitinib
     • ernstige therapie-refractaire jeuk of splenomegalie (RESPONSE-II)
     • begindosis 2dd 10 mg
     • zie myelofibrose
     • gezien kosten bij chronisch gebruik zeer terughoudend mee zijn
     • nooit bij essentiele trombocytose
  5. busulfan of 32P of pipobroman
     • alleen bij:
       • ouderen met een levensverwachting <10 jaar, cave leukemogene werking
       • therapie-refractair/onacceptable bijwerkingen van andere cytoreductie
       • bijwerkingen: huidpigmentatie, longfibriose
     • dosis
       • 32P: 3 mCi i.v., z.n. na 3 maanden herhalen
       • busulfan: 2(-4) mg per dag met wekelijkse aanpassing obv BB (cave langdurige cytopenie)

• tot goede instelling, of
• bij jicht in stabiele situatie

• streven naar trombocytenaantal <400
• overweeg streven naar leucocytenaantal <15 x 109/l
• antistolling
  • indicatie voor levenslange antistolling
  • overweeg anders trombocytenaggregatieremming
  • indien door oesofagusvarices / bloedingsneiging antistolling niet mogelijk: staken

• te overwegen aanvullende criteria hoog-risico PV tijdens zwangerschap
  • trombocyten >1000 x 109/l
  • ernstige complicaties tijdens voorgaande zwangerschap: ≥3 spontane abortus binnen eerste trimester of spontane abortus in tweede of derde trimester, intrauteriene sterfte, preeclampsie <37 weken
  • abnormale flow in de uteriene arteriën op 20/24 weken
• behandeling tijdens zwangerschap
  • streef-Ht <0.40 l/l
  • enige acceptabele cytoreductie is IFN-alfa
  • LMWH: altijd in het kraambed
  • hoog risico: gedurende gehele zwangerschap en kraambed

• effectief zijn
  • fototherapie, met lauw water douchen, "laundry starch" in badwater, deppen bij afdrogen, vochtinbrengende zalf, antihistaminica
  • zie UpToDate voor "weinig evidence-based" maar milde alternatieven zoals antidepressiva
  • alle vormen van cytoreductieve therapie

• electieve chirurgie uitstellen tot hematocriet 4 maanden onder controle is
• anders hoger risico bloeding en trombose