Multipel myeloom (MM)
Inhoudsopgave
- 1. definities
- 2. verplichte stadiering multipel myeloom
- 3. indicaties therapie
- 4. therapie symptomatisch multipel myeloom
- 5. therapie plasmacelleukemie
- 6. therapie PGNMID
- 7. toekomst
- 8. prognose
- 9. voetnoten
Terug naar overzicht hematologische diagnosen http://de-heer.eu
1 definities
- multipel myeloom:
- M-proteine of monoklonale plasmacelpopulatie, en
- M-proteine >30 g/L of >10% plasmacellen of indicatie therapie
- MGUS
- wel criterium 1 maar niet criterium 2
2 verplichte stadiering multipel myeloom
- standaard SEH-lab
- beenmergonderzoek: morfologie aspiraat, IFT, botbiopt incl. Congo-rood kleuring
- CT-skelet
- vrije lichte ketens
- eenvoudig onderzoek dat kan wijzen op amyloidose
- uitsluiten proteinurie: 24-uurs urine op eiwit en lichte ketens
- aPTT/PT
- ECG
- troponine/CK (Mayo cardiac staging)
- bij symptomatisch MM:
- transplantabele patient: cytogenetica (FISH-panel multpel myeloom)
- ISS-score: b2-microglobuline en albumine
- op indicatie:
- cryoglobulinen
- MRI wervelkolom
- bij verdenking amyloidose
- troponine/pro-BNP
- echo/MRI cor
- vetaspiraat
- biopt aangedaan orgaan: rectum, nier, lever, nervus suralis
- richtlijn suggereert >70 jaar: frailty score (inhoud en consequenties echter niet volledig duidelijk)
3 indicaties therapie
- indicatie is een symptomatisch multipel myeloom volgens IMWG criteria (conform Rajkumar et al, Lancet, 2014)
- symptomatisch multipel myeloom = multipel myeloom plus "myeloma defining event" of "ultra-high risk MM"
- myeloma defining events = orgaanschade door myeloom
- calcium >2,75
- eGFR <40mL/min of kreat >177
- Hb <6,2
- osteolytische lesie >0,5 cm op CT
- ultra-high risk SMM (>80% kans op symptomatisch MM <2 jaar)
- >60% plasmacellen
- FLC-ratio >100
- indien op indicatie MRI verricht: >1 lesie >5 mm
- myeloma defining events = orgaanschade door myeloom
- smouldering multiple myeloma (SMM)
- definitie: multipel myeloma dat
- niet symptomatisch is, en
- niet voldoet aan de criteria voor de diagnose amyloidose
- wisselende prognose
- sommigen 80% kans op progressie tot symptomatisch MM in 5 jaar
- minimaal 25% nooit symptomatisch MM
- omdat prognose niet betrouwbaar in te schatten is: wait-and-see
- high risk SMM (dus geen ultra-high risk SMM en dus geen indicatie therapie):
- IgA SMM
- immunoparese andere Ig's
- FLC-ratio ≥8 (maar <100)
- toename M-proteine ≥25% in 6 maanden (2x gemeten)
- PC% 50-60%
- circulerende PCs
- t(4;14) or del(17p) or 1q gain
- indien onderzoek om de e.o.a. reden verricht is:
- MRI with diffuse abnormalities or 1 focal lesion
- PET-CT with focal lesion with increased uptake without underlying osteolytic bone destruction
- bij een oplopend M-proteine kan behandeling overwogen bij high risk SMM
- definitie: multipel myeloma dat
4 therapie symptomatisch multipel myeloom
4.1 algemene overwegingen bij therapie myeloom
- zodra eerste teken van biochemisch recidief: overweeg DLI indien patiënt allo heeft ondergaan en geen GvHD gehad heeft
- nooit melfalan geven indien SCT in toekomst zou kunnen plaatsvinden bij herstel van conditie
4.2 eerstelijns therapie
4.2.1 eerstelijns therapie transplantabele patient
-4x VTD, HD cyclo en 1 of 2x HDM waarna lenalidomide onderhoudstherapie 1
- noten bij inductietherapie:
- bij thalidomide-gerelateerde bijwerkingen (met name pnp): VCD
- bortezomib s.c.
- bij bortezomib-geinduceerde polyneuropathie: KTD te overwegen, echter niet vergoed
- transplantatie
- 2 g/m2 of 1000-1250 mg/m2 cyclofosfamide
- doel is 4 x 106/kg stamcellen
- HDM 200 mg/m2 en 140 mg/m2 bij klaring <40 mL/min
- tandem-HDM (de tweede 2-3 maanden na de eerste) bij ongunstige cytogenetica (17p, t4;14, t14;16) 2
- alleen mits na de 1e HDM een partiele respons is bereikt
- bij very high-risk cytogenetica (-17p): upfront allogene SCT overwegen
- consolidatietherapie met 2 kuren VRD of VTD te overwegen na AuSCT bij:
- minder dan VGPR na stamceltransplantatie, en
- na VTD een partiele remissie
- onderhoud
- binnen 3 maanden starten
- lenalidomide 10 mg d1-21 q 28 dagen tot aan progressie
- te overwegen eerst dosis tot therapeutische dosis verhogen bij progressie onder Len-onderhoud
4.2.2 eerstelijns therapie niet-transplantabele patiënt
- HOVON 143 (open in Flevoziekenhuis)
- MPV of LenDex
- indien frail: aanpassingen frequentie en dosis
- let op D-VMP goedgekeurd in Nederland maar nog niet in richtlijn
- 9x VMP q 6 weken (in totaal 12 maanden) of
- BorDex indien AuSCT evt. haalbaar is in de toekomst bij herstel van conditie
- argumenten voor eerst bortezomib-bevattend schema oven LenDex:
- nierfunctiestoornis
- hoog-risico cytogenetica
- wens tot kortere behandelduur
- hoog trombose-risico
- 18x LenDex q 28 dagen (in totaal 18 maanden)
- argumenten voor eerst Len/Dex boven VMP
- polyneuropathie
- sterke voorkeur voor orale therapie
- behandeling tot progressie te overwegen indien een VGPR bereikt is zonder bijwerkingen (dan PFS +30 maanden)
- argumenten voor eerst Len/Dex boven VMP
4.3 recidief
4.3.1 overwegingen rond stamceltransplantatie bij recidief
- na deelname HOVON 95: HOVON 114, PomCarDex-inductie gevolgd door PomDex vs Pom
- allo: indicatie recidief 6-18 maanden na AuSCT
- autoloog
- >2-3 jaar na AuSCT (3 jaar indien Len-onderhoud gegeven is): indicatie opnieuw HDM na inductie-therapie
- dan ook lenalidomide-onderhoud indien niet reeds gegeven of reeds len-refractair
- indien transplantabel maar geen AuSCT verricht in 1e lijn: alsnog AuSCT verrichten
- bij minimaal VGPR op inductie in 1e lijn: inductie herhalen
- maar geen VTD indien len-refractair
- bij geen VGPR op inductie in 1e lijn: recidiefschema
- minimaal 4 kuren
- >2-3 jaar na AuSCT (3 jaar indien Len-onderhoud gegeven is): indicatie opnieuw HDM na inductie-therapie
4.3.2 therapie bij recidief
- na deelname HOVON 95: HOVON 114 (= PomCarDex-inductie gevolgd door PomDex vs Pom)
- als in 1e lijns lenalidomide is gegeven: proteasoomremmer-bevattend regime
- CarDex (PFS 19m)
- ENDEAVOR-schema (carfilzomib/dexamethason tot progressie)
- enige variant waarvan OS-voordeel t.o.v. BorDex (PFS 9 m) is aangetoond: 8 maanden (curve)
- minder goede keus bij
- hartfalen, dan stringente bloeddrukcontrole!
- bij explosief recidief: liever 3 middelen
- BorDex plus 3e middel: panobinostat (PFS 12m), daratumumab (PFS 17m) of elotuzumab (niet vergoed/geregistreerd)
- argumenten voor DaraBorDex:
- del17p, t(4;14) en t(14;16)
- "trend naar betere OS"
- lijkt betere effectiviteit te hebben dan panobinostat
- argumenten tegen DaraBorDex:
- obstructief longlijden
- pnp
- argumenten voor DaraBorDex:
- indien recidief na >1 jaar en bij minimaal VGPR op LenDex: toch LenDex herhalen plus evt. derde middel (zie verder)
- respons wel minder dan bij IMID-naieve patient
- CarDex (PFS 19m)
- als in 1e lijn bortezomib is gegeven
- LenDex evt. plus 3e middel
- daratumumab: OS nog niet bekend, PFS niet bereikt
- minder goede keus bij obstructief longlijden
- carfilzomib: OS +8 m, PFS 26m
- ASPIRE-schema
- minder goede keus bij
- hartfalen, dan stringente bloeddrukcontrole!
- proteasoomremmer-refractoriteit (recidief <2 maanden)
- ixazomib: PFS 20m
- voordeel: totaal oraal
- minder goede keus bij proteasoomremmer-refractoriteit (recidief <2 maanden)
- elotuzumab: OS +4 m, PFS 19m
- geen derde middel (PFS 15 m)
- minder aantrekkelijk bij del17p, t(4;14) en t(14;16)
- daratumumab: OS nog niet bekend, PFS niet bereikt
- toch herbehandeling bortezomib (70% responskans)
- respons minder dan de eerste keer, derhalve niet voorkeur
- bij pnp: liever geen bortezomib
- LenDex evt. plus 3e middel
- Bor/Len-refractair
- stop therapie vanaf dit moment als
- na >1 kuur progressie, of
- na 4 kuren stabiele ziekte, of
- na 6 kuren geen PR
- ENDEAVOR-schema: carfilzomib/dexamethason tot progressie (curve), ook na eerdere behandeling met bortezomib (wel minstens pauze van 6 maanden)3
- cave decompensatio cordis, dan stringente bloeddrukcontrole!
- REP bij niet-agressieve variant van myeloom
- of EP bij intolerantie Len
- REPEAT-studie: respons in 69%, PFS 12m, OS 29m
- daratumumab: PFS +4 maanden, RR 30% (dan vaak >12 m)
- indien nog geen Len gegeven vanwege intolerantie: Thal/Dex (of MPT) 4
- MP indien nog geen melfalan gehad
- pomalidomide in consignatie: OS +4 maanden, RR 30%
- overweeg als PomCyDex te geven: RR 65%, PFS +5 m
- stop therapie vanaf dit moment als
- CDK9
- dexamethason en palliatieve radiotherapie
4.3.3 plasmablastaire ziekte / klinisch zeer explosieve ziekte
- aanvullende overwegingen5:
- anthracyclinen vaker effectief dan bij niet-plasmablastaire ziekte: PAD of RAD
- continue druk op ziekte van belang: continu cyclo zoals bij REP / PomCyDex
- daratumumab monotherapie niet (voldoende snel) werkzaam
4.4 supportief
4.4.1 osteoporose
- 4 mg zoledronaat (Zometa) q 3 maanden
- formulier scannen en mailen aan zometa@eurocept-homecare.nl
- duur niet duidelijk:
- in ieder geval gedurende 2 jaar
- daarna bij geen CR: tot in totaal 5 jaar continueren
- daarna bij wel CR: volgens CBO-richtlijn
- voor start bisfosfonaat tandheelkundige sanering
- bij tandheelkundige ingreep: antibiotische profylaxe gericht op Actinomyces (Augmentin of clindamycine)
- bij extractie liefst geen bisfonaten vanaf 3 maanden voor de extractie tot 3 maanden nadien
- denosumab te overwegen bij toxiciteit alendroninezuur of klaring <30 mL/min
4.4.2 kyfoplastiek
- te overwegen bij persisterende en onvoldoende te bestrijden pijn door inzakkingsfracturen
5 therapie plasmacelleukemie
- eerstelijns therapie
- conform H126 maar in plaats van carfilzomib lenalidomide, zie ook review v.d. Donk NTVH
- <65-70:
- 4x VRD, stamcelferese, HDM, 2x CRD, allo, onderhoud BorLen tot progressie
- indien voor geen allo gekozen wordt: na HDM 2e HDM, 4x VRD, onderhoud BorLen tot progressie
- 4x VRD, stamcelferese, HDM, 2x CRD, allo, onderhoud BorLen tot progressie
- >65-70: 8x VRD waarna onderhoud BorLen tot progressie
6 therapie PGNMID
- of een kloon aantoonbaar is maakt voor de therapie niet uit
- bij nierfunctieschade maar nog geen terminaal nierfalen: als bij multipel myeloom
- voor niertransplantatie (indien daartoe besloten wordt ondanks grote kans op snel recidief): half jaar BorDex als bij multipel myeloom
7 toekomst
8 prognose
8.1 prognose MGUS en SMM
- kans op progressie tot symptomatisch multipel myeloom
- SMM: 10 percent per jaar –> controle 1x / 3-4 maanden
- na 1e 5 jaar: 3 percent per year for the next five years, and 1 to 2 percent per year for the following 10 years
- mediaan 4,8 jaar
- 50% binnen 2 jaar
- 25% nooit
- MGUS: 1 percent per jaar –> controle 1x / jaar
- SMM: 10 percent per jaar –> controle 1x / 3-4 maanden
8.2 prognose MM
- R-ISS onderscheidt 3 groepen: goed, intermediair en slecht met mediane overleving van "nog niet bereikt bij follow-up", 7 jaar en 3,5 jaar 8
- dubbelrefractair (Bor/Len-refractair): OS mediaan 9m
9 voetnoten
Voetnoten:
1
winst in overleving:
- HDM OS +1 jaar
- VTD vs VCD: CR van 8 naar 16%, VGPR van 46 naar 65%
- lena +2 jr PFS en +1 jr OS (wel 25% resistent, bij CR niet duidelijk)
2
eerste analyse HOVON 95 toont: betere PFS bij dubbeltransplantatie versus een enkele transplantatie, met name bij t(4;14) and/or del(17p) and/or t(14;16): http://www.bloodjournal.org/content/128/22/991
3
studies carfilzomib:
- ASPIRE studie
- P: 792 pt, tenzij Bor+Len-refractair, 20% eerder Len en 65% eerder Bor gehad
- I: CarLenDex
- C: LenDex
- O: ORR 87%, mediane PFS 26.3m vs 17.6, OS 47.6m
- ENDEAVOR studie
- P: 929 pt, R/R MM met 1-3 eerdere behandelingen (+/- bortezomib)
- I: CarDex tot progressie
- C: BorDex
- O: PFS mediane 18.7 vs 11.1
4
MPT: First-trial, kortere overleving dan LenDex; H87: grotere toxiciteit dan MPR-R
6
- http://www.hematology.org/Thehematologist/Diffusion/8447.aspx
- review: CD19, CD138, kappa; weinig respons
- BCMA
- 19-28z:
7
anti-BCMA
- Trudel et al. ASH
- P: 38 patienten, fase 1
- I: BMA117159
- O: ORR 60%, 51% VGPR, PFS 8 maanden
8
studie bij 4,445 patienten in 11 international multicenter clinical trials, from 2005 to 2012: Palumbo, JCO, 2015.