Multipel myeloom (MM)

Inhoudsopgave

Terug naar overzicht hematologische diagnosen http://de-heer.eu

1 definities

  • multipel myeloom:
    1. M-proteine of monoklonale plasmacelpopulatie, en
    2. M-proteine >30 g/L of >10% plasmacellen of indicatie therapie
  • MGUS
    • wel criterium 1 maar niet criterium 2

2 verplichte stadiering multipel myeloom

  • standaard SEH-lab
  • beenmergonderzoek: morfologie aspiraat, IFT, botbiopt incl. Congo-rood kleuring
  • CT-skelet
  • vrije lichte ketens
  • eenvoudig onderzoek dat kan wijzen op amyloidose
    • uitsluiten proteinurie: 24-uurs urine op eiwit en lichte ketens
    • aPTT/PT
    • ECG
    • troponine/CK (Mayo cardiac staging)
  • bij symptomatisch MM:
    • transplantabele patient: cytogenetica (FISH-panel multpel myeloom)
    • ISS-score: b2-microglobuline en albumine
  • op indicatie:
    • cryoglobulinen
    • MRI wervelkolom
  • bij verdenking amyloidose
    • troponine/pro-BNP
    • echo/MRI cor
    • vetaspiraat
    • biopt aangedaan orgaan: rectum, nier, lever, nervus suralis
  • richtlijn suggereert >70 jaar: frailty score (inhoud en consequenties echter niet volledig duidelijk)

3 indicaties therapie

  • indicatie is een symptomatisch multipel myeloom volgens IMWG criteria (conform Rajkumar et al, Lancet, 2014)
  • symptomatisch multipel myeloom = multipel myeloom plus "myeloma defining event" of "ultra-high risk MM"
    • myeloma defining events = orgaanschade door myeloom
      • calcium >2,75
      • eGFR <40mL/min of kreat >177
      • Hb <6,2
      • osteolytische lesie >0,5 cm op CT
    • ultra-high risk SMM (>80% kans op symptomatisch MM <2 jaar)
      • >60% plasmacellen
      • FLC-ratio >100
      • indien op indicatie MRI verricht: >1 lesie >5 mm
  • smouldering multiple myeloma (SMM)
    • definitie: multipel myeloma dat
      • niet symptomatisch is, en
      • niet voldoet aan de criteria voor de diagnose amyloidose
    • wisselende prognose
      • sommigen 80% kans op progressie tot symptomatisch MM in 5 jaar
      • minimaal 25% nooit symptomatisch MM
      • omdat prognose niet betrouwbaar in te schatten is: wait-and-see
      • high risk SMM (dus geen ultra-high risk SMM en dus geen indicatie therapie):
        • IgA SMM
        • immunoparese andere Ig's
        • FLC-ratio ≥8 (maar <100)
        • toename M-proteine ≥25% in 6 maanden (2x gemeten)
        • PC% 50-60%
        • circulerende PCs
        • t(4;14) or del(17p) or 1q gain
        • indien onderzoek om de e.o.a. reden verricht is:
          • MRI with diffuse abnormalities or 1 focal lesion
          • PET-CT with focal lesion with increased uptake without underlying osteolytic bone destruction
      • bij een oplopend M-proteine kan behandeling overwogen bij high risk SMM

4 therapie symptomatisch multipel myeloom

4.1 algemene overwegingen bij therapie myeloom

  • zodra eerste teken van biochemisch recidief: overweeg DLI indien patiënt allo heeft ondergaan en geen GvHD gehad heeft
  • nooit melfalan geven indien SCT in toekomst zou kunnen plaatsvinden bij herstel van conditie

4.2 eerstelijns therapie

4.2.1 eerstelijns therapie transplantabele patient

-4x VTD, HD cyclo en 1 of 2x HDM waarna lenalidomide onderhoudstherapie 1

  • noten bij inductietherapie:
    • bij thalidomide-gerelateerde bijwerkingen (met name pnp): VCD
    • bortezomib s.c.
    • bij bortezomib-geinduceerde polyneuropathie: KTD te overwegen, echter niet vergoed
  • transplantatie
    • 2 g/m2 of 1000-1250 mg/m2 cyclofosfamide
    • doel is 4 x 106/kg stamcellen
    • HDM 200 mg/m2 en 140 mg/m2 bij klaring <40 mL/min
    • tandem-HDM (de tweede 2-3 maanden na de eerste) bij ongunstige cytogenetica (17p, t4;14, t14;16) 2
      • alleen mits na de 1e HDM een partiele respons is bereikt
    • bij very high-risk cytogenetica (-17p): upfront allogene SCT overwegen
  • consolidatietherapie met 2 kuren VRD of VTD te overwegen na AuSCT bij:
    • minder dan VGPR na stamceltransplantatie, en
    • na VTD een partiele remissie
  • onderhoud
    • binnen 3 maanden starten
    • lenalidomide 10 mg d1-21 q 28 dagen tot aan progressie
    • te overwegen eerst dosis tot therapeutische dosis verhogen bij progressie onder Len-onderhoud

4.2.2 eerstelijns therapie niet-transplantabele patiënt

  1. HOVON 143 (open in Flevoziekenhuis)
  2. MPV of LenDex
    • indien frail: aanpassingen frequentie en dosis
    • let op D-VMP goedgekeurd in Nederland maar nog niet in richtlijn
    • 9x VMP q 6 weken (in totaal 12 maanden) of
      • BorDex indien AuSCT evt. haalbaar is in de toekomst bij herstel van conditie
      • argumenten voor eerst bortezomib-bevattend schema oven LenDex:
        • nierfunctiestoornis
        • hoog-risico cytogenetica
        • wens tot kortere behandelduur
        • hoog trombose-risico
    • 18x LenDex q 28 dagen (in totaal 18 maanden)
      • argumenten voor eerst Len/Dex boven VMP
        • polyneuropathie
        • sterke voorkeur voor orale therapie
      • behandeling tot progressie te overwegen indien een VGPR bereikt is zonder bijwerkingen (dan PFS +30 maanden)

4.3 recidief

4.3.1 overwegingen rond stamceltransplantatie bij recidief

  • na deelname HOVON 95: HOVON 114, PomCarDex-inductie gevolgd door PomDex vs Pom
  • allo: indicatie recidief 6-18 maanden na AuSCT
  • autoloog
    • >2-3 jaar na AuSCT (3 jaar indien Len-onderhoud gegeven is): indicatie opnieuw HDM na inductie-therapie
      • dan ook lenalidomide-onderhoud indien niet reeds gegeven of reeds len-refractair
    • indien transplantabel maar geen AuSCT verricht in 1e lijn: alsnog AuSCT verrichten
    • bij minimaal VGPR op inductie in 1e lijn: inductie herhalen
      • maar geen VTD indien len-refractair
    • bij geen VGPR op inductie in 1e lijn: recidiefschema
    • minimaal 4 kuren

4.3.2 therapie bij recidief

  • na deelname HOVON 95: HOVON 114 (= PomCarDex-inductie gevolgd door PomDex vs Pom)
  • als in 1e lijns lenalidomide is gegeven: proteasoomremmer-bevattend regime
    1. CarDex (PFS 19m)
      1. ENDEAVOR-schema (carfilzomib/dexamethason tot progressie)
      2. enige variant waarvan OS-voordeel t.o.v. BorDex (PFS 9 m) is aangetoond: 8 maanden (curve)
      3. minder goede keus bij
        1. hartfalen, dan stringente bloeddrukcontrole!
        2. bij explosief recidief: liever 3 middelen
    2. BorDex plus 3e middel: panobinostat (PFS 12m), daratumumab (PFS 17m) of elotuzumab (niet vergoed/geregistreerd)
      • argumenten voor DaraBorDex:
        1. del17p, t(4;14) en t(14;16)
        2. "trend naar betere OS"
        3. lijkt betere effectiviteit te hebben dan panobinostat
      • argumenten tegen DaraBorDex:
        • obstructief longlijden
        • pnp
    3. indien recidief na >1 jaar en bij minimaal VGPR op LenDex: toch LenDex herhalen plus evt. derde middel (zie verder)
      • respons wel minder dan bij IMID-naieve patient
  • als in 1e lijn bortezomib is gegeven
    1. LenDex evt. plus 3e middel
      1. daratumumab: OS nog niet bekend, PFS niet bereikt
        • minder goede keus bij obstructief longlijden
      2. carfilzomib: OS +8 m, PFS 26m
        • ASPIRE-schema
        • minder goede keus bij
          1. hartfalen, dan stringente bloeddrukcontrole!
          2. proteasoomremmer-refractoriteit (recidief <2 maanden)
      3. ixazomib: PFS 20m
        • voordeel: totaal oraal
        • minder goede keus bij proteasoomremmer-refractoriteit (recidief <2 maanden)
      4. elotuzumab: OS +4 m, PFS 19m
      5. geen derde middel (PFS 15 m)
        • minder aantrekkelijk bij del17p, t(4;14) en t(14;16)
    2. toch herbehandeling bortezomib (70% responskans)
      1. respons minder dan de eerste keer, derhalve niet voorkeur
      2. bij pnp: liever geen bortezomib
  • Bor/Len-refractair
    1. stop therapie vanaf dit moment als
      1. na >1 kuur progressie, of
      2. na 4 kuren stabiele ziekte, of
      3. na 6 kuren geen PR
    2. ENDEAVOR-schema: carfilzomib/dexamethason tot progressie (curve), ook na eerdere behandeling met bortezomib (wel minstens pauze van 6 maanden)3
    3. REP bij niet-agressieve variant van myeloom
      1. of EP bij intolerantie Len
      2. REPEAT-studie: respons in 69%, PFS 12m, OS 29m
    4. daratumumab: PFS +4 maanden, RR 30% (dan vaak >12 m)
    5. indien nog geen Len gegeven vanwege intolerantie: Thal/Dex (of MPT) 4
    6. MP indien nog geen melfalan gehad
    7. pomalidomide in consignatie: OS +4 maanden, RR 30%
      • overweeg als PomCyDex te geven: RR 65%, PFS +5 m
  • CDK9
  • dexamethason en palliatieve radiotherapie

4.3.3 plasmablastaire ziekte / klinisch zeer explosieve ziekte

  • aanvullende overwegingen5:
    • anthracyclinen vaker effectief dan bij niet-plasmablastaire ziekte: PAD of RAD
    • continue druk op ziekte van belang: continu cyclo zoals bij REP / PomCyDex
    • daratumumab monotherapie niet (voldoende snel) werkzaam

4.4 supportief

4.4.1 osteoporose

  • 4 mg zoledronaat (Zometa) q 3 maanden
    • formulier scannen en mailen aan zometa@eurocept-homecare.nl
  • duur niet duidelijk:
    • in ieder geval gedurende 2 jaar
    • daarna bij geen CR: tot in totaal 5 jaar continueren
    • daarna bij wel CR: volgens CBO-richtlijn
  • voor start bisfosfonaat tandheelkundige sanering
  • bij tandheelkundige ingreep: antibiotische profylaxe gericht op Actinomyces (Augmentin of clindamycine)
  • bij extractie liefst geen bisfonaten vanaf 3 maanden voor de extractie tot 3 maanden nadien
  • denosumab te overwegen bij toxiciteit alendroninezuur of klaring <30 mL/min

4.4.2 kyfoplastiek

  • te overwegen bij persisterende en onvoldoende te bestrijden pijn door inzakkingsfracturen

5 therapie plasmacelleukemie

  • eerstelijns therapie
    • conform H126 maar in plaats van carfilzomib lenalidomide, zie ook review v.d. Donk NTVH
    • <65-70:
      • 4x VRD, stamcelferese, HDM, 2x CRD, allo, onderhoud BorLen tot progressie
        • indien voor geen allo gekozen wordt: na HDM 2e HDM, 4x VRD, onderhoud BorLen tot progressie
    • >65-70: 8x VRD waarna onderhoud BorLen tot progressie

6 therapie PGNMID

  • of een kloon aantoonbaar is maakt voor de therapie niet uit
  • bij nierfunctieschade maar nog geen terminaal nierfalen: als bij multipel myeloom
  • voor niertransplantatie (indien daartoe besloten wordt ondanks grote kans op snel recidief): half jaar BorDex als bij multipel myeloom

7 toekomst

8 prognose

8.1 prognose MGUS en SMM

  • kans op progressie tot symptomatisch multipel myeloom
    • SMM: 10 percent per jaar –> controle 1x / 3-4 maanden
      • na 1e 5 jaar: 3 percent per year for the next five years, and 1 to 2 percent per year for the following 10 years
      • mediaan 4,8 jaar
      • 50% binnen 2 jaar
      • 25% nooit
    • MGUS: 1 percent per jaar –> controle 1x / jaar

8.2 prognose MM

  • R-ISS onderscheidt 3 groepen: goed, intermediair en slecht met mediane overleving van "nog niet bereikt bij follow-up", 7 jaar en 3,5 jaar 8
  • dubbelrefractair (Bor/Len-refractair): OS mediaan 9m

9 voetnoten

Voetnoten:

1

winst in overleving:

  • HDM OS +1 jaar
  • VTD vs VCD: CR van 8 naar 16%, VGPR van 46 naar 65%
  • lena +2 jr PFS en +1 jr OS (wel 25% resistent, bij CR niet duidelijk)
2

eerste analyse HOVON 95 toont: betere PFS bij dubbeltransplantatie versus een enkele transplantatie, met name bij t(4;14) and/or del(17p) and/or t(14;16): http://www.bloodjournal.org/content/128/22/991

3

studies carfilzomib:

  • ASPIRE studie
    • P: 792 pt, tenzij Bor+Len-refractair, 20% eerder Len en 65% eerder Bor gehad
    • I: CarLenDex
    • C: LenDex
    • O: ORR 87%, mediane PFS 26.3m vs 17.6, OS 47.6m
  • ENDEAVOR studie
    • P: 929 pt, R/R MM met 1-3 eerdere behandelingen (+/- bortezomib)
    • I: CarDex tot progressie
    • C: BorDex
    • O: PFS mediane 18.7 vs 11.1





















































4

MPT: First-trial, kortere overleving dan LenDex; H87: grotere toxiciteit dan MPR-R

5

overleg v.d. Donk






















































6




















































7

anti-BCMA

  • Trudel et al. ASH
    • P: 38 patienten, fase 1
    • I: BMA117159
    • O: ORR 60%, 51% VGPR, PFS 8 maanden





















































8

studie bij 4,445 patienten in 11 international multicenter clinical trials, from 2005 to 2012​: Palumbo, JCO, 2015.






















































Auteur: Koen de Heer

Created: 2018-09-25 di 15:26

Emacs 25.2.2 (Org mode 8.2.10)

Validate