Acute promyelocytenleukemie (APL)

Inhoudsopgave

Bij de verdenking op een APL dient (desnoods op de SEH) al behandeling gestart te worden.

1 Onderzoek

  • cumulatieve dosis anthracycline / cardiale comorbiditeit / RT thorax
  • algemeen lab
  • indien relevant zwangerschapstest
  • tumorlysislab (urinezuur, HCO3-, lactaat, PO4-, Ca+)
  • bloedgroep
  • morfologie PB (verdenking APL?! dan spoed-PCR PML-RARa)
  • verdenking hyperviscositeit: fundoscopie, X-thorax
  • complete DIS-screening
  • evt. IFT pro diagnosi
  • beenmergonderzoek (ook buiten kantooruren)
    • aspiraat, immunofenotypering
    • botbiopt
    • prognostisch / predictief onderzoek
      • karyotypering
      • PCR PML-RARa
  • ECG en X-thorax
  • indien >65 frailty-score (evt. via ouderengeneeskundige)
  • bij behandeling
    • HBV, HCV, HIV
    • premenopauzale vrouw: anticonceptie tot half jaar na behandeling, fertiliteitsbesparende ingreep bespreken, orgametril
    • man: anticonceptie tot half jaar na behandeling, semenpreservatie
    • indien afkomstig uit endemisch gebied of expositie aan open tuberculose in verleden
      • Mantoux
      • bij snelle start immuunsuppressie: IGRA
    • indien afkomstig uit endemisch gebied: Strongyloidesserologie
    • focus gebit
      • bij meteen klinisch therapie: icc kaakchirurgie/tandheelkunde
      • bij poliklinische behandeling: consult eigen tandarts, zeker bij lang geen tandartsbezoek of klachten
  • voorbereiding HIC (dag voor start behandeling)
    • ejectiefractie / GSA-scan (of echo cor)

2 Therapie

2.1 Spoedopvang (al bij verdenking)

  • bij geringste verdenking APL o.b.v. kenmerkende morfologie of DIS:
    • meteen ATRA, desnoods op SEH, voor bevestiging diagnose
    • couperen differentiatieleukocytose: cytoreductie met Hydrea als L >10
    • preventie ATRA-syndroom bij leukocytenaantal >5: dexamethason
    • tijdens behandeling: koorts, longinfiltraten, pleuravocht of pericardvocht = potentieel fataal ATRA-syndroom tot tegendeel bewezen is
    • preventie bloeding (incidentie fatale bloeding: 5-10%)
      • 1e 10 dagen Hb >5,5 en TR >30
        • zelfs TR >50 indien hoog risico: >70 jaar, L >10, kreat >140
      • nooit: CVL, leukaferese, profylactisch cyklokapron
      • liberaal fibrinogeen >1 - 1,5 houden: FFP, cryoprecipitaat of plasma
    • cave trombose (incidentie 5%): echter geen profylactisch heparine
    • tumorlysisprofylaxe
    • stop antistolling
    • t.z.t. evt. vitamine K-antagonisten/NOAC overzetten op LMWH

2.2 Eerste lijn

  • na bevestiging diagnose / work-up verder op basis van risicoprofiel
    • laag en intermediair: ATRA/ATO volgens Lo-Coco, NEJM 2013.
    • hoog risico:
    • bij hersenbloeding bij presentatie: overweeg CZS-behandeling
    • indicatie allo:
      • bij ATRA/ATO: geen CMR tijdens behandeling
      • bij H79/APOLLO: geen CMR na consolidatie / voor onderhoudsbehandeling

2.3 ATRA/ATO

  • inductie: ATO 0,15 mg/kg/dag + ATRA (dosis en begeleidende medicatie, zie boven)
  • wekelijks ECG-controle
  • evaluatie op dag +28
    • geen CR: wekelijks herhalen, CR wordt altijd bereikt
    • CR: stop ATRA/ATO, herhalen na hematologisch herstel, dan start consolidatie
  • consolidatie:
    • 4 blokken van ATO 0,15 mg/kg/dag 5 dagen per week, om de 4 weken (dus: week 1-4; 8-12; 16-20; 24-28)
    • 7 blokken van ATRA 45 gedurende 15 dagen elke 2 weken (dus week 1-2; 4-6; 8-10; 12-14; 16-18; 20-22; 24-26)
  • geen onderhoudsbehandeling
  • ATO-spiegel liquor 15% bloedspiegel

2.3.1 Bijwerkingen ATO

  • leverproefstoornis
    • bilirubine en/of ASAT en/of AF >5 x ULN: tijdelijk de ATRA en/of ATO staken
    • weer gedaald naar <4 x ULN: ATRA en/of ATO herstart in 50%-dosering
    • 1 week geen problemen: ophogen naar normale dosering (100%)
    • opnieuw hepatotoxiciteit: blijvend staken
  • QTc-tijdverlenging
    • Lo-Coco: wekelijks Framingham-formule (QTc=QT+0,154*(1.000-RR))
    • >450 ms bij mannen en >460 ms bij vrouwen = verlengd
    • verlengde QTc:
      • stop ATO en andere QTc-tijd verlengende medicatie
      • behandel elektrolytstoornissen
      • 3x/week ECG en frequente controle elektrolytstoornissen
    • normalisatie: ATO hervat op 0,075 mg/kg (50%), na 1 week geen verlengde QTc-tijd: 0,11 mg/kg, na 2 weken: volledige dosis

schema-Lo-Coco.png

2.3.2 HOVON 79

schema-H79.png

2.3.3 APOLLO

APOLLO-schema.png

2.3.4 ATRA

  • tijdens behandeling: koorts, longinfiltraten, pleuravocht of pericardvocht = potentieel fataal differentiatiesyndroom tot tegendeel bewezen is
  • dosis
    • >19 jaar: 45 mg/m 2 per dag verdeeld over twee giften per dag
    • <20 jaar: 20 mg/m 2 per dag verdeeld over twee giften per dag
    • af te ronden op 10 mg
  • couperen differentiatieleukocytose: cytoreductie met Hydrea als L >10
    • 10-50: 4dd 500 mg
    • >50: 4dd 1.000 mg
    • gestopt als gedaald tot <10
  • preventie ATRA-syndroom bij leukocytenaantal >5
    1. dexamethason 2dd 5 mg dag 1-15
    2. alternatief: 0,5 mg/kg prednisolon gedurende drie weken

2.4 Recidief

  • re-inductie met arsenicumtrioxide (ATO)/ATRA: remissie bij 85-90%
  • na klaren blasten en herstel stollingsafwijkingen: LP met achterlaten van cytarabine
  • CZS-behandeling:
    • bij geen CZS-lokalisatie: profylactisch
    • bij CZS-lokalisatie: therapeutisch
  • in CR2 consolidatie:
    • CMR2: autologe SCT
    • geen CMR2: allo (conditionering busulfan/cyclofosfamide)

2.5 Follow-up

  • bij hoogrisico-APL: eerste twee jaar na afronden van de behandeling driemaandelijks PCR

3 Prognose

  • uitstekende prognose als de eerste weken worden overleefd
  • kans op recidief: 5-10% bij laagrisico en 10-20% bij hoogrisico, lager na ATO
  • recidief meestal in eerste 3 jaar
  • prognostische markers: FLT3-mutaties, CD56-expressie en de BCR3-PML-RARA-isoform lijken ongunstig, echter beïnvloeden de risicoclassificatie niet

4 Responsevaluatie

  • CR = <5% blasten en geen abnormale promyelocyten
  • CR met hematologisch herstel = CR + N>1 en TR >100
  • CMR = negatieve PCR op PML-RARa
    • PCR moet gevoeligheid hebben tussen MR4 en 5
    • uitrijpen blasten kan tot 50 dagen na start van de behandeling: PCR nog positief, PCR niet voorbarig bepalen

5 Risicoprofiel

  • laag-risico: WBC ≤10 x 10 9 /l en trombocyten >40 x 10 9 /l
  • intermediair: WBC ≤10 x 10 9 /l en trombocyten ≤40 x 10 9 /l

6 ATRA-syndroom

  • tijdens behandeling: koorts, longinfiltraten, pleuravocht of pericardvocht = potentieel fataal differentiatiesyndroom tot tegendeel bewezen is
  • incidentie 25%
  • 7 kenmerken: (onverklaarde) koorts, kortademigheid, pleura en/of pericardvocht, longinfiltraten, nierfalen, hypotensie, onverklaarde gewichtstoename van meer dan 5 kg
  • classificatie: 2 of 3 matig-ernstig en 4+ ernstig (Montesinos et al.)
  • behandeling:
    • dexamethason 2dd 10 mg
    • ATRA en/of ATO gecontinueerd tenzij zo ziek dat IC-opname nodig is of al 2w behandeling
    • na herstel: steroïden gestaakt en ATRA/ATO herstart indien gestaakt (50% dosisreductie, in week opbouwen tot 100%)

7 Pseudotumor cerebri

  • zeldzaam, m.n. bij jongeren
  • ernstige hoofdpijn door verhoogde intracerebrale liquordruk
  • diagnose: LP
  • preventie: lagere dosis op jonge leeftijd
  • behandeling:
    • ATRA staken en dexamethason (2dd 5 mg)
    • na herstel: ATRA in lagere dosering hervat, evt. met (profylactisch) dexamethason (2dd 5 mg)

8 Referenties

Auteur: Koen de Heer

Created: 2019-06-10 ma 17:24

Emacs 25.2.2 (Org mode 8.2.10)

Validate