Chimeric Antigen Receptor-T cells (CAR-T)

Inhoudsopgave

1. verplicht onderzoek
- 1.1. standaard eisen (bij alle fasen)
2. beleid
3. prognose
- 3.1. acute toxiciteit
- 3.2. lange termijn toxiciteit
4. toekomst

Terug naar beginpagina de-heer.eu.

1 verplicht onderzoek

patient en ziekte
- levensverwachting >12 weken (en bridging mogelijk) om de 4 (tot 6) weken tot infusie te overbruggen
- ECOG 0-1, lager te bespreken, WHO 3 exclusiecriterium
- voldoende hoog lymfogetal (>0,3 of >0,15 CD3-positieve cellen)
- in staat toxiciteit te kunnen opvangen: cardiale status en andere co-morbiditeit
work-up revisie:
- volledige statusvoering: allergie, behandelbeperkingen, lengte en gewicht, actuele medicatie
- lab: algemeen, 2x bloedgroep, serologie, zwangerschap, CAR T-cel biobank
  - algemeen: Hb, Ht, Leuko, Leuko differentiatie, CD3/CD4/CD8/B/NK cellen, IgG, IgA, IgM, Na, K, creat, Calcium, albumine, CRP, ferritine, ASAT, ALAT, AF, gGT, bili direct/totaal, LDH, urinezuur
- PET-CT en indien geen afbeelding hersenen MRI-hersenen
- echogeleid histologisch biopt voor PA en IFT op CD19
- revisie PA/radiologie
- i.c.c. cardiologie / echo cor
- cristabiopt indien niet recent verricht
- globaal neurologisch onderzoek en bij mogelijke neurologische problemen: i.c.c. neurologie voor neurologisch onderzoek / MRI-hersenen / LP
indien in studieverband:
- slot beschikbaar?
- in/exclusiecriteria protocol
i.c.c. radiotherapie indien bridging mogelijk
bespreking tumorboard

1.1 standaard eisen (bij alle fasen)

WHO PS 0 of 1, indien WHO 2 afhankelijk van oorzaak (bespreken)
temperatuur <38 'C
ANC >1.0x109/l, Tr >50x109/l, ALC >0.1x109/l
geen aanwijzingen voor infectie of inflammatoir beeld; bij koorts en/of CRP >100: bloedkweken, urinekweek, neuskeelspoelsel, op indicatie HR-CT thorax en andere onderzoeken, tenzij een infectie al is uitgesloten en het aannemelijk is dat het hoge CRP wordt veroorzaakt door lymfoomactiviteit
geen aanwijzingen voor zeer snelle progressie lymfoom

2 beleid

verpleegkundig gesprek
informatie meegeven
informed consent
indien >1 uur van AMC: verblijfplek organiseren dag 10-28
plan voor antistolling (lijn, BM)
checklist ferese akkoord
CAR T-brief
lab / controles kort tevoren en tussendoor
planning ferese, LD, infusie

2.1 voor ferese

vanaf week -3: geen CPI meer
vanaf week -2: geen systemische behandeling meer (of 5x halfwaardetijd van het middel)
vanaf dag -7: geen immuunsuppressie (prednison/NSAID) tot in ieder geval 3 maanden na infusie
criteria:
- standaardeisen
- voldoende hersteld van de voorgaande therapie (uit de dip, toxiciteit m.u.v. niet relevante toxiciteit als alopecia <=graad 1)
- max standaardlab 1 dag oud
- beoordeeld door lid CAR-T team
doel: minimaal 5-10 x 10⁹ mononucleaire cellen, standaard 20 liter geafereerd

2.2 overbrugging na ferese

doel: te grote toxiciteit voorkomen (die infusie in gevaar brengt)
methode: RT, steroiden (MPNS) en/of chemo (R-benda, CHOP, GEMOX, ICE, GDP)
- limiet tot bepaalde periode voor infusie
  - RT: tot 2 weken tevoren
  - steroïden: tot 5 dagen tevoren
  - chemo: tot 2 weken tevoren (of 5x halfwaardetijd van het middel)

2.3 lymfocytendepletie / conditionering

doel: lymfocytdepletie waardoor CAR-expansie optimaal is maar kan soms bij leukopenie achterwege gelaten worden
tevoren: plan voor antistolling, PET-CT, chemotherapie bestellen
criteria zijn standaardeisen, plus:
- klaring >40 ml/min (dosisaanpassing fludarabine en andere medicatie!)
- ASAT, ALAT, AF, gGT, bili <2.5 x ULN (tenzij t.g.v. lymfoom, dan <5x ULN EN geen leverfunctiestoornissen, =normale stoltijden)
in principe Flu/Cy dag -5 tot -3 (met Mesna), evt. herhalen indien infusie >2 weken uitgesteld
2 dagen goede hydratie voor infusie

2.4 infusie

overweeg TLS-profylaxe
labafnames: standaardlab plus TLS
criteria:
- standaard plus TLS
- gecheckt of er tenminste 4 doseringen tocilizumab per patiënt in het ziekenhuis aanwezig zijn waarvan tenminste 2 doseringen fysiek op de afdeling
1h tevoren PCM en Tavegyl
via centrale lijn toedienen
dosis wisselt: 1-30 x10⁶ anti-CD19 CAR-T cells/kg
indicatie: cotrimoxazol/valaciclovir en bestraalde bloedprodukten
3 maanden terughoudend met steroiden
na infusie in de buurt van AMC tot 4 weken na de infusie
geen covidvaccinatie de eerste maand na infusie
dagelijks lab inclusief DIS en evt. 1-2dd TLS, indien na 7 dagen geen CRS/ICANS 3x/week
dagelijks ICE-test en 4-6dd controles
herhalen infusie kan bij recidief na respons indien nog CD19-positief en toxiciteit beperkt

2.5 ambulant

vanaf dag 10 tot dag 28 binnen 1 uur afstand
eisen:
- mantelzorger 24 uur per dag aanwezig
- geen infectie, koorts, ICANS
poliklinische 3x/week
tenminste 2x per week gezien tot trombocyten >30 zonder trombocytensupport en ANC >1.5 x 109/l

daarna tenminste 1x per 2 weken tot trombocyten >100, daarna tenminste 1x per maand tot maand 3

2.6 FU

PET-CT na 1, 3, 6, 12 en 24 maanden
ook evt. scopie/BM herhalen om CR te bewijzen
altijd biopt bij recidief
lab: Hb, Ht, Leuko, leuko diff, trombocyten, CD3/4/8/B-cel/NK-cel, IgG, IgA, IgM
1x per 3 maanden gezien tot 2 jaar na infusie, speciale aandacht voor
- hypogammaglobulinemie
- infecties
- secundaire maligniteiten
na jaar evt. terugverwijzing verwijzend centrum

2.7 uitleg

bij zowel ferese, lymfodepletie als infusie kan behandeling worden afgeblazen
opname: lymfodepletie, 1e 10 dagen, periode ertussen eventueel, langer indien klinisch noodzakelijk
mantelzorger tijdens ambulante traject en verblijf in de buurt AMC
bijwerkingen doornemen
SOS-kaart
niet rijden of machines bedienen de eerste 3 maanden
anticonceptie
laagdrempelig contact bij klachten
uitsluiting orgaandonatie
geen orgaandonor meer
uitleg patientenfolder

3 prognose

mCR @6-12m belangrijk voorspeller langdurige respons: bij 40-60% het geval
respons 2 jaar vrijwel definitief: 30-40% (Axi-cel)

3.1 acute toxiciteit

definitie: <1 maand
graderen volgens ASTCT of CTC
pancytopenie, na dag +14 G-CSF bij langdurige neutropenie

3.1.1 CRS

93% CRS, 11% graad 3 (= IC), herstel 98%
kan zich in alle organen uiten
mediaan 7 dagen
meestal dag 2-9
klachten: m.n. koorts in de 1e 21 dagen; hypotensie, hypoxie/dyspnoe, malaise, uiteindelijk: MOF
markers: CRP, LDH, ferritine (dagelijks 1e 7 dagen)
cave andere oorzaak koorts (infectie, HLH)
beleid:
- breedspectrum antibiotica + tocilizumab
- goed gevuld houden
- bij hypotensie desondanks naar IC
- cave overvulling gezien capillary leak en respiratoire problemen
- graad 1: na 24 uur toci
- graad 2: toci tot 3dd, vulling, vasopressor, O2, TM/saturatie continu, na 24 uur als graad 3
- graad 3: IC, MPNS
- graad 4: MPNS 1000 mg 3 dagen

3.1.2 ICANS (Immune effector Cell-Associated Neurotoxicity Syndrome)

2/3e en 1/3 ernstig (= IC)
vaak enkele dagen na CRS, mediaan 13 dagen
klachten: verward, afasie, dysfasie, slaperigheid, encephalopathie, ataxie, tremor, epilepsie
monitoring: schrijftest, MMSE (via getrainde verpleegkundige)
onderzoek: icc neurologie, MRI, evt. LP/EEG; cave andere oorzaken (toxoplasmose, delier)
complicatie: hersenoedeem
risicofactoren: snelle CRS, hogere piek CAR-T cellen
beleid:
- levetiracetam
- graad 1: ondersteunend
- graad 2: 4dd dexa 10 mg, bij CRS in ieder geval cf graad 2 CRS
- graad 3: IC
- graad 4: MPNS 1000 mg
- geen tocilizumab bij geen CRS (is blokkerende antistof dus stijging IL-6)

3.1.3 infecties

m.n. eerste 30 dagen (bac, viraal BLWI)
cave opportunistisch
39% incidentie
15% ernstig

3.1.4 cytopenie

N graad 3 80%
Hb graad 3 45%
TR graad 3 40%

3.1.5 zeldzame complicaties

HLH
allergie

3.2 lange termijn toxiciteit

>1 maand
30% pancytopenie
- N 26% graad 3 na dag 30, 11% na dag 90
- Hb 10% graad 3 na dag 30, 3% na dag 90
- TR graad 3 na dag 30 27%, 4% na dag 90
16% hypogammaglobinemie
- beleid: suppletie indien IgG <4 g/L en recidiverende infecties
- goede kans op herstel en/of weinig infecties
secundaire tumoren: MDS, AML?

4 toekomst

anti-CD30 potentieert werking CAR-T (als bispecifieke CAR of antistof)
- tumorcel hoeft daarbij geen CD30 tot expressie te brengen
- CD30L zorgt voor auto-activatie T-cellen
TRUCKs: CAR inducible IL-12 (met als target CEA)
- IL12 stimuleert innate immune systeem
- maar te heftig om systemisch te geven
- werkt dan ook tegen CEA-negatieve kankercellen
activatie immuunsysteem (bv. bij pleurabiopt) kan leiden tot stimulatie CAR-T cells en alsnog respons