Chronische lymfatische leukemie, B-CLL

Inhoudsopgave

Terug naar beginpagina de-heer.eu.

1 Onderzoek

  • bij diagnose
  • alleen bij start therapie
    • cytogenetica op perifeer bloed en p53-mutatiestatus (positief: Sanger of >10% bij NGS)
    • bij cytopenie beenmergonderzoek: beenmergverdringing?
    • radiologie
      • X-thorax en echo buik tenzij palpatie milt en lever goed mogelijk
      • op indicatie of in studie verband: CT hals t/m abdomen
  • voor eerstelijns therapie: IGHV-mutatiestatus

2 Therapie

2.1 Indicaties voor therapie

  1. Minstens 1 van de volgende ziektegerelateerde symptomen:
    1. Gewichtsverlies ≥10% in voorafgaande 6 maanden
    2. Extreme vermoeidheid (‘WHO performance status’ ≥2, niet kunnen werken of dagelijkse bezigheden kunnen uitvoeren)
    3. Koorts ≥38,6 °C gedurende ≥2 weken, in afwezigheid van infecties
    4. Nachtzweten gedurende meer dan een maand zonder aanwijzing voor infectie
  2. Toenemend beenmergfalen, zich uitend in ontwikkeling van of verergering van anemie en/of trombocytopenie
  3. Auto-immuun anemie en/of trombocytopenie die slecht reageert op behandeling met steroïden
  4. Massale (>6 cm onder linker ribbenboog) of progressieve splenomegalie
  5. Massale klieren of pakketten (>10 cm in grootste diameter) of progressieve lymfadenopathie
  6. Progressieve lymfocytose met een stijging > 50% binnen 2 maanden, of een geanticipeerde verdubbelingstijd van minder dan 6 maanden

>2/3 geen therapie bij diagnose (Chiattone et al.)

2.2 Altijd overwegen

  • pneumococcenvaccinatie en jaarlijks griepvaccinatie
  • 2x2 Gy bij contra-indicatie systemische therapie
  • allogene stamceltransplantatie
  • bij ibrutinib
    • bij iedere controle RR-controle
    • contra-indicatie: VKA, DOAC plus TAR, dubbele TAR
    • beta-blocker bij AF
    • 3-7 dagen voor invasieve ingreep staken
    • staken bij ernstige infectie
    • cave interacties
  • bij idelalisib
    • staken bij pneumonitis of >3 dagen graad 1-2 diarree (of graad 3-4)
    • start dan prednison
    • PJP-profylaxe
    • CMV-monitoring

2.3 Eerste lijn

  • geen p53-mutatie of del(17p)
    • fit (WHO <3 en SIRS <7), over het algemeen <70
      • gemuteerd
        1. ACE-311 (zie studiepagina)
        2. 6x R-FC (Fisher, Blood, 2016), liefst minimaal 4x: ORR 90%, PFS 4.33 jaar[3]
        3. 6x R-benda? PFS 3.75 jaar, te overwegen bij nierfunctiestoornis of >65 (Eichhorst, Lancet Oncol, 2016)
          • even effectief maar minder toxisch dan R-FC (met name infecties)
          • echter: is R-benda nooit goed vergeleken met R-Chl
      • ongemuteerd
        • als bij gemuteerd
        • niet registreerd maar ook ibrutinib te overwegen: PFS-voordeel en mogelijk OS-voordeel vs FC-R (Shanafelt, Blood, 2018, curve)
          • echter: nog niet gepubliceerd, duurder (analyse), langduriger, wel PFS maar beperkt OS-voordeel obv weinig events, in controle-arm geen beschikking over ibrutinib? p53? toxiciteit, mogelijk geen escape meer
          • argument tegen chemotherapie: secundaire maligniteit bij lange overleving door nieuwe middelen?
    • >70 of niet-fit
      • gemuteerd
        1. immunochemotherapie: 6x Chl + anti-CD20, afweging waarde van langdurige PFS versus toxiciteit (Goede, NEJM, 2014, update)
          1. obi-chloorambucil: PFS 2.17 jaar, 20% graad 3-4 infusie-reactie
          2. R-chloorambucil: PFS 1.33 jaar, 4% graad 3-4 infusie-reactie (echter, elders PFS tot 2.9 jaar beschreven)
          3. chloorambucil: PFS <1 jaar
        2. Ven-O, ibrutinib, acalabrutinib
      • ongemuteerd
  • p53-mutatie / del(17p)
    • ibrutinib
    • Ven-O, venetoclax continu, acalabrutinib
    • idelalisib-R

2.4 Tweede lijn en verder

  • geen p53-mutatie / del(17p)
    • lange respons op chemotherapie
      • fit (WHO <3 en SIRS <7), over het algemeen <70
        • Ven-R (Seymour et al, NEJM, 2018)
        • herhaling van immunochemotherapie als in 1e lijn[5]
          • bij R-FC / benda is lange respons >4-6 jaar (indien niet gehad ook te overwegen na BTK- en Bcl2-remmer)
          • bij chloorambucil (plus anti-CD20) is lange respons >6-12 maanden
        • ibrutinib, acalabrutinib
      • niet fit (WHO >2 en SIRS >6), over het algemeen 70+
        1. Ven-R
        2. B-R of Chl-R
        3. ibrutinib of acalabrutinib
    • korte respons of p53-mutatie / del(17p)
      1. 2 jaar R-venetoclax (Seymour et al, NEJM, 2018)
      2. ibrutinib of acalabrutinib
      3. idelalisib met rituximab bij contra-indicatie voor ibrutinib
        • antistolling geldt niet als voldoende contra-indicatie
        • na publicatie initiele studie melding van oversterfte aan infecties (CMV en PCP)
    • LYM1002
    • alemtuzumab
    • hoge dosis steroiden
    • ofatumumab niet meer verkrijgbaar
  • overwegingen R-FC vs V vs I
    • behandelduur: 6m vs 2j vs tot progressie
    • toxiciteit
    • comorbiditeit: bloedingsrisico en CVRM (I), NF-stns (V)
    • eerdere respons

2.5 Allogene SCT

  • inductie, denk ook aan 3x R-DHAP, minstens PR noodzakelijk
  • 50% long term survival
  • met name te overwegen bij lage kans op TRM
    • lage leeftijd, goede WHO, 10/10 donor, comorbiditeit, vrouwelijke donor bij man en co-morbiditeit
  • indicaties
    • indien BTKi of Ven en in ieder geval chemotherapie-refractair
      • plus t53-mutatie en/of lage 2-jaars NRM
    • dubbelrefractair
    • Richter

2.6 CZS-lokalisatie

  • zeldzaam (Strati, Haematologica, 2016)
  • R-FC eerste keus
  • bij positieve liquor ook intrathecal MTX als bij DGBCL met liquorlokalisatie (Benjamini, Clin Lymphoma, 2013), ondanks
    • effect van MTX intrathecaal met name aangetoond bij DGBCL met CZS-lokalisatie
    • MTX i.v. met name bij agressieve ziekten voorgeschreven
    • Waldenstrom lijkt meer op CLL dan DGBCL, daar geen MTX intrathecaal bij CZS-lokalisatie
    • R-FC kan net als bij Waldenstrom (dan mono F) bij CLL tot een respons van jaren leiden

2.7 Hemolyse

  • warmte-AIHA / ITP
    • steroiden
    • rituximab
    • CLL-therapie of verdere therapie als ITP (alternatief: splenectomie)
  • koude-AIHA
    • rituximab
    • CLL-behandeling
  • AIHA/ITP na purine-analogon (vaak negatieve Coombstest)
    • stop purine-analogon en prednison
    • overwegen ciclosporine bij geen respons
    • incidentie lijkt minder sinds introductie R-FC

2.8 Recidiverende infecties

  • >2 infecties per jaar: antibiotische profylaxe, cotrimoxazol 1dd 480 mg, claritromycine 1dd 500 mg, azitromycine 3x/week 250 mg
  • IVig te overwegen bij
    • IgG <3 g/L, en >2 infecties per jaar of orgaanschade (bronchiectasie of gehoorsschade)
    • evaluatie na 6 - 12 maanden: dosisverlaging of staken bij effect, bij orgaanschade levenslang
    • DHC 2019: doel dalspiegel >6 g/L (of >8 bij bronchiectasieen of aanhoudende infecties)
gewicht patient dosis IVig interval
50 kg 10 g 4 weken
55 kg 10 g 3 weken
60 kg 10 g 3 weken
65 kg 15 g 4 weken
70 kg 15 g 4 weken
75 kg 15 g 4 weken
80 kg 15 g 3 weken
85 kg 15 g 3 weken
90 kg 20 g 4 weken
95 kg 20 g 4 weken
100 kg 20 g 4 weken

2.9 Toekomst

  • ibrutinib / venetoclax: nog geen registratie
  • acalabrutinib: ACERTA-CL006 gesloten
  • R-venetoclax

3 MRD

  • gedefinieerd als <0,01% CLL cellen
  • kan op perifeer bloed en beenmerg bepaald worden
  • therapie buiten studieverband nog niet MRD-gestuurd

4 Prognose

4.1 Rai en Binet

  • prognostische cijfers op basis van Rai (Rai, 1975) en Binet van voor de tijd van de moderne middelen
  • voor studies/biobank wel van belang
  • alleen o.b.v. lichamelijk onderzoek
  • bij cytopenie telt een auto-immuun cytopenie niet
    • d.d. trombopenie: hypersplenisme, ITP, beenmergverdringing
risico Rai Binet mediane OS
laag 0: lymfocytose >15 x 109/L A: <3 klierstations >10 jaar
middel 1: lymfadenopathie B: >2 klierstations 8 jaar
  2: spleno- en/of hepatomegalie    
hoog 3: anemie <6,9 C: anemie <6,2 of trombo's <100 6,5 jaar
  4: trombopenie <100    
Rai Aantal patienten % klachten bij presentatie nooit therapie tijdens FU nooit therapie tov totaal Groep 1 geen klachten Groep 2 milde klachten Groep 3 ernstige klachten Groep 2 – nooit therapie
I 22 18% 5% 59% 1% 17% 01%   3%
II 29 23% 62% 21% 3% 09% 14%   13%
III 39 31% 36% 23% 3% 20% 11%   8%
IV 21 17% 71% 5%       17%  
V 14 11% 100% 0%       11%  
Totaal 125         45% 26% 28% 24%

5 Criteria

  • CLL-immuunfenotype: positief CD19, CD5, CD23; zwak CD20, monoklonaal lambda of kappa; additioneel: positief CD200, CD43, zwak/negatief CD79b
  • diagnose CLL: aantal circulerende monoklonale B-cellen >5 x 109/l en immunofenotypering passend bij CLL
  • SLL: aantal circulerende monoklonale B-cellen <5 x 109/l, lymfadenopathie/splenomegalie/beenmerginfiltratie en PA passend bij CLL (grumulee-patroon, immuunfenotype)
  • MBL: aantal circulerende monoklonale B-cellen <5 x 109/l, geen lymfadenopathie of organomegalie, geen cytopenie, geen ziektegerelateerde symptomen zijn
    • bij MBL is geringe beenmerginfiltratie overigens wel mogelijk (zie Randen et al.)

6 standaardbrief

6.1 diagnose / wait-and-see

  • CLL is een niet te genezen vorm van kanker met een relatief gunstige prognose van vele jaren. Daar vroege therapie de overleving niet verlengt, wordt CLL alleen behandeld bij (snel te verwachten) ziekte-gerelateerde klachten, het zogenoemde "watchful waiting". Over het algemeen reageert de leukemie dan goed op behandeling en zijn er meerdere lijnen therapie mogelijk. De belangrijkste te verwachten klachten zijn lymfadenopathie, hepatosplenomegalie, recidiverende infecties, een hemorrhagische diathese en klachten van een anaemie. Wij bespraken dit uitgebreid met patiënt. Wij houden patienth graag onder controle.

7 voetnoten

[3]- studieresultaten 6x R-FC

  • CLL8: ORR 90%, PFS 52 mnd
    • del17p: OS@5y 36% en PFS@5y 15%
  • MD Anderson phase II study: afhankelijk van mutatiestatus
    • gemuteerd: 54% PFS@10y
    • ongemuteerd: mediane PFS 4,2y

[5] let op: benda niet in tweede lijn geregistreerd? en wel voor SLL?
[6]- studies venetoclax monotherapie:

  • venetoclax monotherapie: Roberts, NEJM 2015.
    • P: refractaire ziekte
    • I: venetoclax monotherapie, fase I
    • O: 70-80% respons ongeacht cytogenetisch profiel, 20% CR, 5% MRD-negatief, PFS @15m 70%
  • HOVON 139 / GIVE
    • P: 70, 1e lijn, unfit for R-FC
    • I: 2x Obi > 6x O-ven > 6x ven > rand: ven-maintenance 1 jaar vs MRD-guided ven als positief
    • O: eerste 30 patienten:
      • na 6x O-ven 80% MRD-negatief
      • na 2x obinutuzumab geen hoog-risico op tumorlysis meer
    • opvolger: I-Ven vs O-Ven
  • Muranostudie
    • P: recidief, ook p53 / del17p
    • I: 2 jaar venetoclax en rituximab
    • C: vs 6x R-benda
    • O: R-ven superieur: PFS met of zonder del17p 80%
      • 60% MRD-negatief
      • <10% CR

[7] - studieresultaten ibrutinib

  • monotherapie versus W&W:
    • CLL12: bij int- of high risk CLL, loopt nog
  • monotherapie bij behandelindicatie
    • 1e lijn
      • Farooqui:
        • P: 1e lijn bij del17p
        • O: ORR 97%, OS@24m 84% en PFS@24m 91%
      • Resonate-2:
        • 1e lijn bij geen del17p
        • C: Chl; cross-over toegestaan
        • O: ORR 92% versus 36%, CR 18% versus 0%
          • PFS@24m 89%
          • 12% stopt I vanwege AE
      • ALLIANCE:
        • P: 1e lijn bij ouderen
        • I: ibrutinib +/- R
        • C: BR
        • O: loopt
    • 2e lijn
      • Resonate:
        • P: R/R CLL
        • C: ofatumumab
        • O: @3 jaar
          • CR <10%
          • PR 80%
      • Resonate-17:
        • P: R/R CLL en 17p-mutatie
        • O: ORR 83%, PFS@24m 63%, OS@24m 75%
  • ibrutinib plus anti-CD20
    • rituximab:
      • ECOG E1912
        • P: 529 pt, in 1e lijn zonder del17p
        • I: R-ibrutinib
        • C: R-FC
        • O: OS voordeel IR: +/- 10% met 4 jaar?
      • FLAIR
        • P: 1e lijn
        • I: R-I, I-VEN, I
        • C: FC-R
  • ibrutinib + BR
    • HELIOS-studie:
      • I: iBR (maar was i vs iBR niet beter geweest?)
      • C: BR
      • O: PFS@18m 79% versus 24%

[8] - venetoclax + ibrutinib

  • HOVON 141:
    • P: 2e lijn
    • I: venetoclax / ibrutinib
  • GLOW-studie
    • 1e lijn, unfit/ouderen
    • I: I-VEN
    • C: O-Chl
  • CAPTIVATE
    • P: 1e lijn en jong
    • 3x I, 12x IV; MRD-neg: I vs Placebo en MRD-pos: I vs VI
  • CLARITY, zie DOC
    • P: 38 patients, relapse within 36 m after FCR or BR or idelalisib, 20% 17p deletion
    • I: ibrutinib en na 2 maanden toevoegen venetoclax
      • na 12 maanden stop therapie als MRD negatief @6m, idem na 24m bij MRD-neg @12m
    • O: @6m
      • 15(37%) peripheral blood MRD negativity, and
      • 12 (32%) achieved bone marrow MRD negativity
      • 84% trephine biopsy normal
      • 47% CR or CR with incomplete hematologic recovery
      • blijft over de maanden toenemen
      • TLS gezien bij 200 mg
  • VISION
  • Wierda MDACC

8 Referenties

ELEVATE-2 2e lijn, cytogen ongunstig acalabrutinib ibrutinib PFS gelijk, minder toxisch (diarree, HT, AF)
ALPINE 2e lijn zanabrutinib ibrutinib PFS en toxiciteit beter (AF)
GLOW 1e lijn, ouder, geen p53 ibru/ven O-Chl PFS/TTNT beter, tox groter (ook overlijden)1
CAPTIVATE 1e lijn, fit ibru/ven    
CLL14 1e lijn, ouder O-ven O-Chl PFS/TTNT beter, OS gelijk
  1. tevoren cardiovasc screening? vergrote linkerkamer, ritmestoornissen

Auteur: Koen de Heer

Created: 2021-07-06 di 19:31