Chronische lymfatische leukemie, B-CLL

1. Minstens 1 van de volgende ziektegerelateerde symptomen:
   
   1. Gewichtsverlies ≥10% in voorafgaande 6 maanden
      
   2. Extreme vermoeidheid (‘WHO performance status’ ≥2, niet kunnen werken of dagelijkse bezigheden kunnen uitvoeren)
      
   3. Koorts ≥38,6 °C gedurende ≥2 weken, in afwezigheid van infecties
      
   4. Nachtzweten gedurende meer dan een maand zonder aanwijzing voor infectie
      
2. Toenemend beenmergfalen, zich uitend in ontwikkeling van of verergering van anemie en/of trombocytopenie
   
3. Auto-immuun anemie en/of trombocytopenie die slecht reageert op behandeling met steroïden
   
4. Massale (>6 cm onder linker ribbenboog) of progressieve splenomegalie
   
5. Massale klieren of pakketten (>10 cm in grootste diameter) of progressieve lymfadenopathie
   
6. Progressieve lymfocytose met een stijging > 50% binnen 2 maanden, of een geanticipeerde verdubbelingstijd van minder dan 6 maanden
   

>2/3 geen therapie bij diagnose (Chiattone et al.)

• pneumococcenvaccinatie en jaarlijks griepvaccinatie
  
• 2x2 Gy bij contra-indicatie systemische therapie
  
• allogene stamceltransplantatie
  
• bij ibrutinib
  
  • bij iedere controle RR-controle
    
  • contra-indicatie: VKA, DOAC plus TAR, dubbele TAR
    
  • beta-blocker bij AF
    
  • 3-7 dagen voor invasieve ingreep staken
    
  • staken bij ernstige infectie
    
  • cave interacties
    
• bij idelalisib
  
  • staken bij pneumonitis of >3 dagen graad 1-2 diarree (of graad 3-4)
    
  • start dan prednison
    
  • PJP-profylaxe
    
  • CMV-monitoring
    

• geen p53-mutatie of del(17p)
  
  • fit (WHO <3 en SIRS <7), over het algemeen <70
    
    • gemuteerd
      
      1. chemotherapie
         
         • 6x R-FC (Fisher, Blood, 2016), liefst minimaal 4x: ORR 90%, PFS 4.33 jaar[3]
           
         • 6x R-benda-90? PFS 3.75 jaar, te overwegen bij nierfunctiestoornis of >65 (Eichhorst, Lancet Oncol, 2016)
           
           • even effectief maar minder toxisch dan R-FC (met name infecties)
             
           • echter: is R-benda nooit goed vergeleken met R-Chl
             
      2. Ven-O, ibrutinib, acalabrutinib
         
    • ongemuteerd
      
      • als bij gemuteerd
        
      • ibrutinib / acala (Shanafelt, Blood, 2018, curve) of Ven-O, laagdrempeliger te overwegen dan indien gemuteerd
        
        • echter: duurder (analyse), langduriger, in studies: geen overtuigend OS-voordeel, geen goede salvage in experimentele arm, p53 geen exclusie
          
        • argument tegen chemotherapie: secundaire maligniteit bij lange overleving door nieuwe middelen, echter niet overtuigend en fatale events bij nieuwe middelen
          
  • >70 of niet-fit
    
    • gemuteerd
      
      1. immunochemotherapie: 6x Chl + anti-CD20, afweging waarde van langdurige PFS versus toxiciteit (Goede, NEJM, 2014, update)
         
         1. obi-chloorambucil: PFS 2.17 jaar, 20% graad 3-4 infusie-reactie
            
         2. R-chloorambucil: PFS 1.33 jaar, 4% graad 3-4 infusie-reactie (echter, elders PFS tot 2.9 jaar beschreven)
            
         3. chloorambucil: PFS <1 jaar
            
      2. Ven-O, ibrutinib, acalabrutinib
         
    • ongemuteerd: als bij gemuteerd chemotherapie maar ook met dezelfde overwegingen als bij fit/ongemuteerd mogelijk:
      
      • ibrutinib (Woyach, NEJM, 2018, curve) / acala of Ven-O
        
• p53-mutatie / del(17p)
  
  • zie bij 2e lijn
    

• geen p53-mutatie / del(17p) en lange respons op chemotherapie
  
  1. Ven-R (Seymour et al, NEJM, 2018)
     
  2. herhaling van immunochemotherapie als in 1e lijn[5] (indien niet gehad ook te overwegen na BTK- en Bcl2-remmer)
     
     • bij R-FC / benda is lange respons >4-6 jaar
       
       • R-FC: RR 86%, mediane OS >5 jaar (Tam, Blood, 2014), cave t-MDS/AML
         
       • R-benda: ORR 66%, PFS 1.25 jaar (Fisher, JCO, 2011)
         
     • bij chloorambucil (plus anti-CD20) is lange respons >6-12 maanden
       
  3. ibrutinib, acalabrutinib (vergoed?)
     
• korte respons of p53-mutatie / del(17p)
  
  1. R-venetoclax (Seymour et al, NEJM, 2018)
     
  2. ibrutinib of acalabrutinib (vergoed?)
     
  3. duvelisib of idelalisib met rituximab bij contra-indicatie voor ibrutinib
     
     • antistolling geldt niet als voldoende contra-indicatie voor ibrutinib
       
     • na publicatie initiele studie melding van oversterfte aan infecties (CMV en PCP)
       
• pirtobrutinib CUP (werkzaam ondanks C481-mutatie)
  
• alemtuzumab
  
• hoge dosis steroiden
  
• ofatumumab: niet meer verkrijgbaar
  

• inductie, denk ook aan 3x R-DHAP, minstens PR noodzakelijk
  
• 50% long term survival
  
• met name te overwegen bij lage kans op TRM
  
  • lage leeftijd, goede WHO, 10/10 donor, comorbiditeit, vrouwelijke donor bij man en co-morbiditeit
    
• indicaties
  
  • indien BTKi of Ven en in ieder geval chemotherapie-refractair
    
    • plus t53-mutatie en/of lage 2-jaars NRM
      
  • dubbelrefractair
    
  • Richter
    

• zeldzaam (Strati, Haematologica, 2016)
  
• R-FC eerste keus
  
• bij positieve liquor ook intrathecal MTX als bij DGBCL met liquorlokalisatie (Benjamini, Clin Lymphoma, 2013), ondanks
  
  • effect van MTX intrathecaal met name aangetoond bij DGBCL met CZS-lokalisatie
    
  • MTX i.v. met name bij agressieve ziekten voorgeschreven
    
  • Waldenstrom lijkt meer op CLL dan DGBCL, daar geen MTX intrathecaal bij CZS-lokalisatie
    
  • R-FC kan net als bij Waldenstrom (dan mono F) bij CLL tot een respons van jaren leiden
    

• warmte-AIHA / ITP
  
  • steroiden
    
  • rituximab
    
  • CLL-therapie of verdere therapie als ITP (alternatief: splenectomie)
    
• koude-AIHA
  
  • rituximab
    
  • CLL-behandeling
    
• AIHA/ITP na purine-analogon (vaak negatieve Coombstest)
  
  • stop purine-analogon en prednison
    
  • overwegen ciclosporine bij geen respons
    
  • incidentie lijkt minder sinds introductie R-FC
    

• >2 infecties per jaar: antibiotische profylaxe, cotrimoxazol 1dd 480 mg, claritromycine 1dd 500 mg, azitromycine 3x/week 250 mg
  
• IVig te overwegen bij
  
  • IgG <3 g/L, en >2 infecties per jaar of orgaanschade (bronchiectasie of gehoorsschade)
    
  • evaluatie na 6 - 12 maanden: dosisverlaging of staken bij effect, bij orgaanschade levenslang
    
  • DHC 2019: doel dalspiegel >6 g/L (of >8 bij bronchiectasieen of aanhoudende infecties)
    

• ibrutinib / venetoclax: nog geen registratie
  
• acalabrutinib: ACERTA-CL006 gesloten
  
• R-venetoclax
  

• prognostische cijfers op basis van Rai (Rai, 1975) en Binet van voor de tijd van de moderne middelen
  
• voor studies/biobank wel van belang
  
• alleen o.b.v. lichamelijk onderzoek
  
• bij cytopenie telt een auto-immuun cytopenie niet
  
  • d.d. trombopenie: hypersplenisme, ITP, beenmergverdringing
    

• CLL is een niet te genezen vorm van kanker met een relatief gunstige prognose van vele jaren. Daar vroege therapie de overleving niet verlengt, wordt CLL alleen behandeld bij (snel te verwachten) ziekte-gerelateerde klachten, het zogenoemde "watchful waiting". Over het algemeen reageert de leukemie dan goed op behandeling en zijn er meerdere lijnen therapie mogelijk. De belangrijkste te verwachten klachten zijn lymfadenopathie, hepatosplenomegalie, recidiverende infecties, een hemorrhagische diathese en klachten van een anaemie. Wij bespraken dit uitgebreid met patiënt. Wij houden patienth graag onder controle.