Chronische lymfatische leukemie, B-CLL

Inhoudsopgave

Terug naar overzicht hematologische diagnosen http://de-heer.eu

1 verplicht onderzoek

  • bij diagnose
    • immunofenotypering PB
    • diagnostische criteria
    • indicatie therapie?
    • Rai en Binet
    • hemolyseparameters, te herhalen bij anemie
    • immuunglobulinen / M-proteine, te herhalen bij recidiverende infecties
    • deelnemer biobank? indien afgelopen 3 maanden geen therapie
  • voor start therapie
    • cytogenetica op perifeer bloed en p53-mutatiestatus (positief: Sanger of >10% bij NGS)
    • bij cytopenie beenmergonderzoek: beenmergverdringing?
    • radiologie
      • X-thorax en echo buik tenzij palpatie milt en lever goed mogelijk
      • op indicatie of in studie verband: CT hals t/m abdomen
  • voor eerstelijns therapie: IGHV-mutatiestatus

2 therapie

2.1 altijd

  • overweeg pneumococcenvaccinatie en jaarlijks griepvaccinatie
  • overweeg 2x2 Gy bij contra-indicatie systemische therapie

2.2 eerste lijn

  • geen p53-mutatie of del(17p)
    • fit (WHO <3 en SIRS <7), over het algemeen <70
      • gemuteerd
        1. HOVON 140 (inclusie-criteria schema follow-up)
        2. 6x R-FC (Fisher, Blood, 2016), liefst minimaal 4x: ORR 90%, PFS 4.33 jaar1
        3. 6x R-benda? PFS 3.75 jaar, te overwegen bij nierfunctiestoornis of >65 (Eichhorst, Lancet Oncol, 2016)
          • even effectief maar minder toxisch dan R-FC (met name infecties)
          • echter: is R-benda nooit goed vergeleken met R-Chl
      • ongemuteerd
        • als bij gemuteerd
        • ook ibrutinib te overwegen: PFS-voordeel en mogelijk OS-voordeel vs FC-R (Shanafelt, Blood, 2018, curve)
          • echter: nog geen registratie, nog niet gepubliceerd, duurder (analyse), langduriger, wel PFS maar beperkt OS-voordeel obv weinig events, in controle-arm geen beschikking over ibrutinib? p53? toxiciteit, mogelijk geen escape meer
          • argument tegen chemotherapie: secundaire maligniteit bij lange overleving door nieuwe middelen?
    • >70 of niet-fit
      • gemuteerd
        • 6x Chl + anti-CD20, afweging waarde van langdurige PFS versus toxiciteit (Goede, NEJM, 2014, update)
          • obi-chloorambucil: PFS 2.17 jaar, 20% graad 3-4 infusie-reactie
          • R-chloorambucil: PFS 1.33 jaar, 4% graad 3-4 infusie-reactie (echter, elders PFS tot 2.9 jaar beschreven)
          • chloorambucil: PFS <1 jaar
      • ongemuteerd
  • wel p53-mutatie / del(17p): zie tweedelijns therapie

2.3 tweede lijn en verder

  • geen p53-mutatie / del(17p) en lange respons op chemotherapie in 1e lijn: zelfde keuze als in eerste lijn2
    • bij R-FC / benda is lange respons >(2-)3 jaar
    • bij chloorambucil (plus anti-CD20) is lange respons >6-12 maanden
  • p53-mutatie / del(17p) of korte respons op chemotherapie
    1. ibrutinib3: PR 80%, CR <10%, PFS@24m 63% (Resonate en Resonate-17)
      • idelalisib met rituximab bij contra-indicatie voor ibrutinib
        • antistolling geldt niet als voldoende contra-indicatie
        • na publicatie initiele studie melding van oversterfte aan infecties (CMV en PCP)
    2. overweeg allogene stamceltransplantatie, zie verder
    3. 2 jaar R-venetoclax (Seymour et al, NEJM, 2018)
      • nu alleen registratie monotherapie tot progressie: ORR 70-80% ongeacht cytogenetica, 20% CR, 5% MRD-negatief, PFS @15m 70%4
    4. idelalisib-R
    5. CDK9-studie AMC
    6. alemtuzumab
    7. hoge dosis steroiden
    8. ofatumumab niet meer verkrijgbaar

2.4 allogene SCT

  • inductie, denk ook aan 3x R-DHAP, minstens PR noodzakelijk
  • 50% long term survival
  • met name te overwegen bij lage kans op TRM
    • lage leeftijd, goede WHO, 10/10 donor, comorbiditeit, vrouwelijke donor bij man en co-morbiditeit
  • indien BTKi / chemotherapie-refractair: na venetoclax indien MRD-negatief geen allo?

2.5 CZS-lokalisatie

2.6 hemolyse

  • warmte-AIHA / ITP
    • steroiden
    • rituximab
    • CLL-therapie of verdere therapie als ITP
  • koude-AIHA
    • rituximab
    • CLL-behandeling
  • AIHA/ITP na purine-analogon (vaak negatieve Coombstest)
    • stop purine-analogon
    • ciclosporine
    • incidentie lijkt minder sinds introductie R-FC

2.7 recidiverende infecties

  • antibiotische profylaxe: cotrimoxazol 1dd 480 mg, claritromycine 1dd 500 mg, azitromycine 3x/week 250 mg
  • IVig te overwegen bij
    • IgG <3 g/L en recidiverend infecties
    • bronchiectasieen en infecties
    • evaluatie na 6 - 12 maanden
    • DHC 2019: doel dalspiegel >5 g/L (of >8 bij bronchiectasieen)
gewicht patient dosis IVig interval
50 kg 10 g 4 weken
55 kg 10 g 3 weken
60 kg 10 g 3 weken
65 kg 15 g 4 weken
70 kg 15 g 4 weken
75 kg 15 g 4 weken
80 kg 15 g 3 weken
85 kg 15 g 3 weken
90 kg 20 g 4 weken
95 kg 20 g 4 weken
100 kg 20 g 4 weken

2.8 toekomst

  • ibrutinib / venetoclax: nog geen registratie
  • acalabrutinib: ACERTA-CL006 gesloten
  • R-venetoclax

3 MRD

  • gedefinieerd als <0,01% CLL cellen
  • kan op perifeer bloed en beenmerg bepaald worden
  • therapie buiten studieverband nog niet MRD-gestuurd

4 indicaties voor therapie

  1. Minstens 1 van de volgende ziektegerelateerde symptomen:
    1. Gewichtsverlies ≥10% in voorafgaande 6 maanden
    2. Extreme vermoeidheid (‘WHO performance status’ ≥2, niet kunnen werken of dagelijkse bezigheden kunnen uitvoeren)
    3. Koorts ≥38,6 °C gedurende ≥2 weken, in afwezigheid van infecties
    4. Nachtzweten gedurende meer dan een maand zonder aanwijzing voor infectie
  2. Toenemend beenmergfalen, zich uitend in ontwikkeling van of verergering van anemie en/of trombocytopenie
  3. Auto-immuun anemie en/of trombocytopenie die slecht reageert op behandeling met steroïden
  4. Massale (>6 cm onder linker ribbenboog) of progressieve splenomegalie
  5. Massale klieren of pakketten (>10 cm in grootste diameter) of progressieve lymfadenopathie
  6. Progressieve lymfocytose met een stijging > 50% binnen 2 maanden, of een geanticipeerde verdubbelingstijd van minder dan 6 maanden

>2/3 geen therapie bij diagnose (Chiattone et al.)

5 prognose

5.1 Rai en Binet

  • prognostische cijfers op basis van Rai (Rai, 1975) en Binet van voor de tijd van de moderne middelen
  • voor studies/biobank wel van belang
  • alleen o.b.v. lichamelijk onderzoek
  • bij cytopenie telt een auto-immuun cytopenie niet
    • d.d. trombopenie: hypersplenisme, ITP, beenmergverdringing
risico Rai Binet mediane OS
laag 0: lymfocytose >15 x 109/L A: <3 klierstations >10 jaar
middel 1: lymfadenopathie B: >2 klierstations 8 jaar
  2: spleno- en/of hepatomegalie    
hoog 3: anemie <6,9 C: anemie <6,2 of trombo's <100 6,5 jaar
  4: trombopenie <100    
Rai Aantal patienten % klachten bij presentatie nooit therapie tijdens FU nooit therapie tov totaal Groep 1 geen klachten Groep 2 milde klachten Groep 3 ernstige klachten Groep 2 – nooit therapie
I 22 18% 5% 59% 1% 17% 01%   3%
II 29 23% 62% 21% 3% 09% 14%   13%
III 39 31% 36% 23% 3% 20% 11%   8%
IV 21 17% 71% 5%       17%  
V 14 11% 100% 0%       11%  
Totaal 125         45% 26% 28% 24%

6 diagnostische criteria

  • CLL-immuunfenotype: positief CD19, CD5, CD23; zwak CD20, monoklonaal lambda of kappa; additioneel: positief CD200, CD43, zwak/negatief CD79b
  • diagnose CLL: aantal circulerende monoklonale B-cellen >5 x 109/l en immunofenotypering passend bij CLL
  • SLL: aantal circulerende monoklonale B-cellen <5 x 109/l, lymfadenopathie/splenomegalie/beenmerginfiltratie en PA passend bij CLL (grumulee-patroon, immuunfenotype)
  • MBL: aantal circulerende monoklonale B-cellen <5 x 109/l, geen lymfadenopathie of organomegalie, geen cytopenie, geen ziektegerelateerde symptomen zijn

7 standaardbrief

7.1 diagnose / wait-and-see

  • CLL is een niet te genezen vorm van kanker met een relatief gunstige prognose van vele jaren. Daar vroege therapie de overleving niet verlengt, wordt CLL alleen behandeld bij (snel te verwachten) ziekte-gerelateerde klachten, het zogenoemde "watchful waiting". Over het algemeen reageert de leukemie dan goed op behandeling en zijn er meerdere lijnen therapie mogelijk. De belangrijkste te verwachten klachten zijn lymfadenopathie, hepatosplenomegalie, recidiverende infecties, een hemorrhagische diathese en klachten van een anaemie. Wij bespraken dit uitgebreid met patiënt. Wij houden patienth graag onder controle.

8 voetnoten

Voetnoten:

1

- studieresultaten 6x R-FC

  • CLL8: ORR 90%, PFS 52 mnd
    • del17p: OS@5y 36% en PFS@5y 15%
  • MD Anderson phase II study: afhankelijk van mutatiestatus
    • gemuteerd: 54% PFS@10y
    • ongemuteerd: mediane PFS 4,2y
2

let op: benda niet in tweede lijn geregistreerd? en wel voor SLL?

3

- studieresultaten ibrutinib

  • monotherapie versus W&W:
    • CLL12: bij int- of high risk CLL, loopt nog
  • monotherapie bij behandelindicatie
    • 1e lijn
      • Farooqui:
        • P: 1e lijn bij del17p
        • O: ORR 97%, OS@24m 84% en PFS@24m 91%
      • Resonate-2:
        • 1e lijn bij geen del17p
        • C: Chl; cross-over toegestaan
        • O: ORR 92% versus 36%, CR 18% versus 0%
          • PFS@24m 89%
          • 12% stopt I vanwege AE
      • ALLIANCE:
        • P: 1e lijn bij ouderen
        • I: ibrutinib +/- R
        • C: BR
        • O: loopt
    • 2e lijn
      • Resonate:
        • P: R/R CLL
        • C: ofatumumab
        • O: @3 jaar
          • CR <10%
          • PR 80%
      • Resonate-17:
        • P: R/R CLL en 17p-mutatie
        • O: ORR 83%, PFS@24m 63%, OS@24m 75%
  • ibrutinib plus anti-CD20
    • rituximab:
      • ECOG E1912
        • P: 529 pt, in 1e lijn zonder del17p
        • I: R-ibrutinib
        • C: R-FC
        • O: OS voordeel IR: +/- 10% met 4 jaar?
      • FLAIR
        • P: 1e lijn
        • I: R-I, I-VEN, I
        • C: FC-R
  • ibrutinib + BR
    • HELIOS-studie:
      • I: iBR (maar was i vs iBR niet beter geweest?)
      • C: BR
      • O: PFS@18m 79% versus 24%
4

- studies venetoclax monotherapie:

  • venetoclax monotherapie: Roberts, NEJM 2015.
    • P: refractaire ziekte
    • I: venetoclax monotherapie, fase I
    • O: 70-80% respons ongeacht cytogenetisch profiel, 20% CR, 5% MRD-negatief, PFS @15m 70%
  • HOVON 139 / GIVE
    • P: 70, 1e lijn, unfit for R-FC
    • I: 2x Obi > 6x O-ven > 6x ven > rand: ven-maintenance 1 jaar vs MRD-guided ven als positief
    • O: eerste 30 patienten:
      • na 6x O-ven 80% MRD-negatief
      • na 2x obinutuzumab geen hoog-risico op tumorlysis meer
    • opvolger: I-Ven vs O-Ven
  • Muranostudie
    • P: recidief, ook p53 / del17p
    • I: 2 jaar venetoclax en rituximab
    • C: vs 6x R-benda
    • O: R-ven superieur: PFS met of zonder del17p 80%
      • 60% MRD-negatief
      • <10% CR

Auteur: Koen de Heer

Created: 2019-06-19 wo 22:52

Emacs 25.2.2 (Org mode 8.2.10)