Chronische myeloide leukemie (CML)

Inhoudsopgave

1. Onderzoek
- 1.1. Stadiering
2. Therapie
3. anticonceptie en zwangerschap
4. Prognose
5. TKI's
6. Referenties

Terug naar beginpagina de-heer.eu.

1 Onderzoek

beenmergcytologie, histologie, cytogenetica: philadelphiachromosoom t(9;22)(q34;q11)
moleculaire diagnostiek voor BCR-ABL1-kwantificering
miltgrootte in centimeters onder de ribbenboog in de medioclaviculairlijn bij LO
echo van de milt
Sokal / Hasford voor bepaling prognose
stadiering

1.1 Stadiering

let op: verschillende organisaties (ELN, WHO, etc) gebruiken verschillende criteria-systemen
accerelatiefase (AP): 1 van de volgende tekenen of symptomen:
- 10-19% blasten in perifeer bloed (PB) dan wel beenmerg (BM)
- ≥20% basofielen in PB
- persisterende trombocytopenie (<100 x 109/l), niet gerelateerd aan therapie
- persisterende trombocytose (>1.000 x 109/l), niet reagerend op therapie
- toename miltgrootte en toename leukocytenaantal, niet reagerend op therapie
- klonale cytogenetische evolutie (‘clonal cytogenetic aberrations’; CCA)
blastencrise (BC): 1 van de volgende tekenen of symptomen:
- ≥20% blasten in PB of BM
- extramedullaire blastenproliferatie
- grote lokale foci of clusters van blasten terwijl in de rest van het BM nog het beeld van een CP wordt gezien

2 Therapie

altijd ook
- CVRM: stoppen met roken, strenge CVRM in overleg via huisarts, zonder meer standaard ascal/cholesterolverlaging bij nilotinib niet bewezen
- therapietrouw benadrukken: >10% dosis niet innemen beinvloedt prognose (cave overstrikte interpretatie)
- uitleg over interacties
specifieke therapie afhankelijk van stadiering
- chronische fase
  - bij dreigende hyperviscositeit (onzekerheid diagnose): inductie middels hydroxyureum 1dd 3000 mg zonder TKI tot L <30 (indien <50 halveren bij snelle daling), daarna start TKI
  - 1e keus: 1dd 400 mg imatinib
  - 2e keus: nilotinib 2dd 300 mg
  - 3e keus: dasatinib 1dd 100 mg
  - evt. af te wijken van volgorde op geleide van bijwerkingenprofiel, comorbiditeit, cardiovasculair RF, leefpatroon / beroep (ploegendienst) en bijkomende medicatie (in verband met interacties)
  - bij intermediair/hoog risico is een tweede generatie TKI te overwegen in 1e lijn: 7% progressie versus 3% tijdens therapie in ENESTnd-studie (alle in het 1e jaar, slechts 1 van de 17 in laag-risico groep)
  - in Almere kiezen we in principe altijd in eerste instantie imatinib
  - keuze: bij geen dwingende reden voor specifieke keuze bovenstaand Nederlands voorkeurbeleid volgen
- geaccelereerde fase
  - aangepaste doses TKI
    1. imatinib 2dd 400 mg
    2. dasatinib 1dd 140 mg (of 2dd 70 mg)
    3. nilotinib 2dd 300 mg
  - bij onvoldoende respons: allo
- blastencrise (ongeacht presentatie als BC of progressie naar BC)
  - 25% lange termijnoverleving maar alleen bij allo
  - inductie
    1. inductie met dasatinib 1dd 140 mg of nilotinib 2dd 400 mg, evt. chemotherapie toevoegen (met name bij progressie), of
    2. AML/ALL-schema
  - allo, indien geen donor inductie doorzetten
meer informatie over de verschillende middelen
opties bij toxiciteit
na starten TKI
- volgens vast schema follow-up volgens ELN-criteria
- responscriteria nalopen
- bij stijgende PCR DD langslopen
- dosis aanpassing of bij goede TKI-spiegel: aanvullend beleid
- bij MR4 stopcriteria controleren
na falen op TKI
- allogene stamceltransplantatie ultimum refugium
- palliatief beleid

2.1 Toxiciteit

voor volledig overzicht, zie Steegman et al.
denk altijd aan toxische spiegel
- bij imatinib liever niet <400 mg doseren
- 2dd halve dosis is wel optie
- bij 2G-TKI’s kan dat wel worden overwogen
pancytopenie door onderdrukking BCR-abl-positieve hematopoiese
- anemie: EPO e/o transfusie, neutropenie: G-CSF, trombopenie: transfusie
- meestal kortdurend
- trombopenie graad 4 (<25 x 109/l) of hardnekkige cytopenie: tot 2 weken TKI-behandeling tijdelijk onderbreken, alternatief: groeifactoren
- na herstel vaak geen recidief of minder ernstig recidief
- bij aanhoudende cytopenie eltrombopag tot 1dd 300 mg gegeven om zo hogere dosis TKI te realiseren
cardiovasculaire events
- kansen lopen bij nilotinib en helemaal ponatinib extreem op
- agressief CVRM
- middel staken bij event tijdens gebruik
specifieke bijwerkingen
- moeheid: rotatie overwegen
- spierkrampen: magnesium- of calciumzouten, maar in hardnekkige gevallen kan baclofen, bijvoorbeeld te beginnen met 3 dd 5 mg, uitkomst bieden
- huiduitslag: zwak tot matig werkende corticosteroïden, vaak tijdelijk
- misselijkheid en braken: inname tijdens het avondeten als dat de grootste maaltijd van de dag is
- diabetes/hypercholesterolaemie: wisseling TKI voorkeur, anders therapie (pravastatine)
- pancreatitis: rotatie
- pleuravocht:
  - prednison als COPD-exacerbatie
  - uitgebreid: staken en bij remissie hervatten op halve dosis, bij wegblijven weer ophogen; of andere TKI
- diarree: loperamide, bij bosutinib dosis naar 200 mg en langzaam ophogen
- droge huid: vette zalven met zwakwerkend corticosteroïd, dosisreductie effectiever, maar dit is niet altijd mogelijk uit het oogpunt van effectiviteit

2.2 DD stijgende PCR

incompliance
additionele mutatie of cytogenetische afwijking
- bij resistentie bij 50% aantoonbaar
- zie dan tabellen: pagina 190
lage dalspiegel, doel
- imatinib: >1000 ug/L
- nilotinib dal 829 - 1500 ug/L
- dasatinib: bij afname vlak voor volgende gift 1.4-3.4 ug/L, bij afname 2 uur na gift >50 ug/L

2.3 Beleid bij stijgende PCR en goede TKI-spiegel

imatinib verhogen tot 800 mg
bij T315I-mutatie: ponatinib / allo
daarna tweedelijns-TKI:
- eerste keus: nilotinib in hogere dosis 2dd 400 mg
- tweede keus: dasatinib
- prognose in tweedelijn
  - 30% alsnog CCyR, dan vaak ook MMR
  - bij intolerantie als reden voor switch 75%
HLA-typering: overwegen in tweedelijn en zeker in derdelijn
derdelijns keuze
- richtlijn
  - derdegeneratie TKI (ponatinib) met frequente monitoring, of
  - direct allo
- eigen ervaring: andere tweedelijns TKI kan nog uitkomst bieden!
blasten/accerelatie-fase
- andere TKI en allo, zie bij eerste lijn boven
- bij veel comorbiditeit: frequente monitoring

2.4 Follow-up schema

bloedbeeld
- eerst wekelijks
- daarna 2-wekelijks tot complete hematologische respons (CHR)
- daarna elke 3 maanden.
beenmerg en cytogenetica
- diagnose
- aanhoudende graad 3-4 hematologische toxiciteit
- therapiefalen (uitsluiten transformatie)
- eis: minstens 20 metafasen
- FISH perifeer bloed kan onder omstandigheden alternatief zijn
BCR-ABL1-mRNA elke 3 maanden door middel van RQ-PCR in percentage en met vermelding gevoeligheid
- 1e jaar 1x/3 maanden
- bij waarschuwing of slechter iedere 4-6 weken
  - PCR 5x hoger en >0,1%: maandelijks herhalen, bij bevestiging: resistentie
- bij major moleculaire respons (MMolR) kan worden volstaan met eens per 3-6 maanden
  - in praktijk: om de 4 maanden
  - bij stabiel MMR telefonisch/video mogelijk
- alleen uitslag in internationale schaal adequaat
- Sanquin: op grens detectie bij detectiegrens -4 betekent kleiner dan 4

2.5 Stoppen van TKI

criteria om te stoppen (Atallah et al.)
- bij diagnose chronische fase
- PCR 1 jaar <0,01 (MR4) en minstens 4 metingen, liefst 3 jaar
- nooit "faler" geweest: alleen switch vanwege intolerantie toegestaan
- 3 jaar TKI
- bekend e13-a2 of 14-a2 breekpunt
- informatie gegeven over “TKI-onthoudingssyndroom”
effect langere voorbehandeling
- na 5,8 jaar gebruik kans op PFS 20% hoger, EUROSKI: half of 821 CML patients no relapse two years after treatment cessation; >5.8 years six months relapse rate 34.5%, shorter duration 57.4%
- in Almere: liefst pas stoppen na 6 jaar[1]
recidief na stoppen
- slechts enkeling relapse >7 maanden
- monitoring
  - 1e half jaar: elke maand BCR-ABL
  - 2e half jaar: elke 6 weken
  - daarna: elke 3 maanden
  - uitslag PCR moet <2 weken bekend zijn
- hervatten TKI indien >0,1%
  - keuze TKI mag dan hetzelfde zijn als voor stop
  - na herstart 1x/3 maanden monitoring tot MMR
2e stoppoging: alleen in studieverband

2.6 Responscriteria

link naar zakkaart
hematologische respons
- Complete hematologische respons (CHR):
  - normaal Hb, trombocyten <450 x 109/l, leukocyten <10 x 109/l
  - differentiatie <1% onrijpe neutrofiele voorlopers en <5% basofielen
  - geen palpabele milt
cytogenetische respons
- minimale cytogenetische respons (MinCgR): 66-99%
- minor cytogenetische respons (mCgR): >35%
- partiële cytogenetische respons (PCgR): >1%
- complete cytogenetische respons (CCgR): 0%
- major cytogenetische respons (=complete + partiële respons): <35%
moleculaire respons
- uitgedrukt in %-reductie BCR-ABL1-mRNA (RQ-PCR) ten opzichte van de internationale schaal.
  - Partiële moleculaire respons: >10% reductie.
  - Major moleculaire respons (MMolR): ≥0,1% log-reductie van het BCR-ABL1-signaal ten opzichte van het niveau bij diagnose en genormaliseerd naar dat van een gevalideerd huishoudgen
  - MR4: een meetbaar BCR-ABL-niveau onder 0,01%, òf een onmeetbaar niveau bij tenminste 10.000 ABL-transcripten of tenminste 32.000 GUSB-transcripten
  - MR4.5: een meetbare waarde onder 0,0032% of een onmeetbaar niveau met 32.000-99.999 ABL-transcripten of 77.000-239.999 GUSB-transcripten.
  - MR5: een meetbaar BCR-ABL-niveau <0,001% of een onmeetbaar niveau met tenminste 100.000 ABL- of 240.000 GUSB-transcripten.
suboptimale respons
- in de overweging van een eventuele verandering van therapie ook de kinetiek van respons meenemen
- overwogen worden nog 3 maanden aan te zien vooraleer te veranderen van therapie

opmerkingen
- respons gecorreleerd met OS
- internationaal verschil: @3m BCR <10%; VS switch, EU vaker meten

2.7 Allo

ultimum refugium
afhankelijk van EBMT-score TRM 20-70%
chronische fase: overweeg RIST ook als <40, kans op solide remissie bij DLI hoog
blastencrise: myeloablatief indien mogelijk (non-evidence based)
bij geen resistentie TKI: TKI doorzetten na engraftment (non-evidence based)

2.8 Palliatie

2.8.1 Hydroxycarbamide

meestal is tussen de 1-3 gram per dag nodig
streef naar leukocyten <5-10 x 109/l.

2.8.2 Busulfan

stamceltoxischer dan hydroxycarbamide: soms onverwacht lange pancytopenie
dosis 2-6 mg per dag per os, begin met 2 mg

2.8.3 Radiotherapie palliatief

indicatie:
- zeer grote milt (niet reagerend op chemotherapie)
- botlokalisaties

3 anticonceptie en zwangerschap

zwangerschap onder imatinib:
- risico op ernstige afwijkingen bij foetus afwegen worden tegen het risico van ziekteprogressie wanneer imatinib gestaakt wordt
  - met name 1e 3 maanden teratogene risico van imatinib aanzienlijk
  - beschreven: schedel- en buikwanddefecten, meningokèles, wervelafwijkingen, malrotatie van de darm en hypospadie; kans leek groter dan het risico in de normale populatie, ook percentage spontane abortus waarschijnlijk groter
- onwenselijk gedurende 9 maanden imatinib te staken
- opties:
  - abortus provocatus
  - periode voor en tijdens de zwangerschap imatinib te vervangen door interferon-a indien er intussen een fraaie respons op imatinib is opgetreden
  - bij intolerantie: toch imatinib 9 maanden staken?
  - minder optimale respons op imatinib of nog kort daarmee behandeld: ontmoedigende houding meest verstandig
- mannen normaal fertiel en van teratogeniciteit lijkt geen sprake
van tweedegeneratie-TKIs zijn vrijwel geen data voorhanden
de novo CML tijdens zwangerschap: leukaferese of bij onvoldoende respons interferon-a
dosis IFN: https://www.tandfonline.com/doi/abs/10.1080/10428190601175393?journalCode=ilal20

4 Prognose

IRIS-studie: 1dd 400 mg versus IFN/cytarabine, @6 jaar
- 10% mortaliteit
- 66% continueert nog therapie
  - 16% verandering therapie vanwege onvoldoende effectiviteit
  - 6% gestopt vanwege toxiciteit
  - 8% progressie
- technischer
  - CCyR 95%
  - OS 93% wanneer alleen rekening gehouden werd met CML-gerelateerde sterfte
  - EFS 81%
kans op MR4,5 (of MMR)
- imatinib: ENESTnd-studie @5 jr ~ sokal
  - laag-risico: 36,5%
  - intermediaire risico 32%
  - hoogrisico 23%
- nilotinib ~ sokal
  - 53%, 60% en 45% voor de groep met 300 mg
  - 61%, 50% en 42% voor de groep met 400 mg
- Dasision-studie ~ euroscore
  - imatinib: 36%, 28% en 16%
  - dasatinibgroep: 56%, 45% en 31%
imatinib op de markt in 2001

5 TKI's

5.1 Imatinib

specifieke bijwerkingen:
- peri-orbitaal oedeem, spierkrampen, huiduitslag, misselijkheid, braken
- hartfalen 0,5% (vaak bij risicofactoren)

5.2 Nilotinib

aminopyrimidinederivaat, remt BCR-ABL1 ongeveer 25x krachtiger dan imatinib, targets: BCR-ABL1, c-kit en PDGFR-A en -B
imatinib-resistentie: dosis 2dd 400 mg
weinig tot geen kruisintolerantie met imatinib
bijwerkingen: huiduitslag, milde alopecia, jeuk, gastro-intestinale klachten, misselijkheid en diarree
complicaties: ischemische vaatziekten, bij 85% indien tevoren risicofactoren, 13% bij 400 mg en 7% bij 300 mg
- oorzaak verhoging glucose/cholesterol en onderbehandeling van deze risicofactoren?
monitoring
- maandelijks leverproeven, glucose, lipase en QT interval
  - amylase / lipase tot 5x ULN accepteren, vaak passagiere
- eenmalig HBV
- cardiovasc risicoprofiel
  - na 3 en 6 maanden, daarna jaarlijks
  - cave inductie diabetes
- monitor gewicht vanwege mogelijke effusie
brief: Nilotinib verhoogd het risico op hart- en vaatziekten sterk, met name bij pre-existente risicofactoren voor het ontstaan van atherosclerose, ook maar niet alleen door verhoging van glucose en cholesterol. [Gaarne uw strenge controle van de risicofactoren op hart- en vaatziekten.] Bijwerkingen betreffen verder: vaak huiduitslag (meestal voorbijgaand), enig haarverlies (echter nooit manifeste alopecia), en verhoging van het serumamylase- en lipasegehalte, soms met klinische pancreatitis.

5.3 Dasatinib

piperazinylderivaat, remt vele SRC- en ABL-kinases, minder specifiek dan imatinib en nilotinib
ongeveer 300x zo sterk als imatinib in de remming van het BCR-ABL
dosis
- 1dd 100 mg
- 1dd 140 mg indien progressie tot meer dan chronische fase
in 2e lijn 100 mg minder bijwerkingen en vergelijkbare effectiviteit
guidelines m.b.t. pleuravocht: Breccia, EJO, 2014
brief: De bijwerkingen betreffen vochtretentie, zich uitend als pleuravocht (bij 10%, soms massaal), pericardvocht of ascites. Dit treedt vaak bij cardiovasculaire risicofactoren op en dan is er opvallend genoeg vrijwel altijd sprake van een goede respons. Het vocht bevat vaak cytotoxische CD8+-positieve cellen of NK-cellen. Verder gastro-intestinale bijwerkingen: diarree, buikklachten. En een bloedingsneiging door een licht defect van trombocyten. Bij 0,5% treedt pulmonale hypertensie op, zich uitend in kortademigheid met verhoogd pro-BNP, meestal pas optredend na 3 jaar maar, maar reeds na 10 dagen mogelijk, reversibel na staken.

5.4 Bosutinib

heeft geen activiteit tegen c-KIT en de PDGF-receptor
geen registratie eerstelijnsbehandeling
- primaire eindpunt negatief: CCyR @1jr
- wel duidelijk voordeel bij bereiken MMR
- registratie: ‘volwassenen met philadelphiachromosoom-positieve chronische myeloïde leukemie (Ph+-CML) in de chronische fase, acceleratiefase en blastaire fase die eerder zijn behandeld met 1 of meer TKI’s en voor wie imatinib, nilotinib en dasatinib niet als geschikte behandelmogelijkheden worden beschouwd’
dosis: 500 mg 1dd maar vaak niet haalbaar
daarom (zeker indien vanwege intolerantie andere middelen): met 200 mg beginnen en wekelijks ophogen tot 400 mg
bij toxiciteit:
- onder 1dd 300 mg bosutinib wordt frequent een doorbraak gezien, liever niet
brief: Bijwerkingen betreffen met name levertoxiciteit (20% graad 3-4, >5x ULN) en ernstige (maar passagère) diarree waarbij vaak loperamide nodig is. Bij 10% is de diarree zeer ernstig (graad 3-4, te weten >7x/dag). Andere bijwerkingen izjn buikpijn en misselijkheid, een verhoging van amylase en lipase als bij nilotinib, en soms pleuravocht.

5.5 Ponatinib

specifiek ontworpen voor bij T315I-mutatie, sterke en brede remmende activiteit tegen onder meer SRC (IC50: 5.4 nM), VEGFR, FGFR en de PDGFR-receptorfamilie
PACE-studie: >1 TKI's resistent
- remissiekans 40%
- bij T315I-mutatie: 66% met duurzame responsen
- 1dd 45 mg, bij MCR naar 15 mg
bijwerkingen: droge schilferende huid, leverproefstoornis, amylase / lipase-verhoging, bij >20% vasculaire complicaties, meestal bij tevoren reeds risicofactoren, soms ook bij jonge mensen zonder risicofactoren, met name bij 45 mg en in mindere mate bij 15 mg
vanwege deze bijwerkingen feitelijk geen indicatie buiten T315I-mutatie of derderlijn

5.6 ABT-001

grijpt in op de bindingsplaats van het myristinezuurresidu dat normaliter aan het door het eerste exon gecodeerde peptide van het ABL-molecuul is gebonden
normaliter, wanneer er geen translocatie met BCR is opgetreden, bindt dit myristinezuurresidu aan een ander gedeelte van het ABL-eiwit en heeft daar een remmend effect op de tyrosinekinaseactiviteit
translocatie met het BCR-gen veroorzaakt echter een verlies van het eerste exon van het ABL-gen, waardoor dit autoregulatoire gedeelte verloren gaat
deze autoregulatoire functie wordt door ABL-001 overgenomen

5.7 Interferon-a

eerst inductie tot leukocyten <5 x 10⁹/l met hydroxycarbamide
bij bereiken: start interferon
dosis: 5-7 dagen per week 3 miljoen U/dag subcutaan
z.n. hydroxycarbamide handhaven om leukocyten onder 5 x 109/l te houden.
cytogenetische remissie op IFN pas na hematologische complete remissie
1e lijn (vroeger)
- 40% MCyR
- meestal pas na 9 maanden tot een jaar
- dan goede prognose
evt. IFN toevoegen aan TKI wanneer allo/andere mogelijkheden ontbreken
- toepassing beschreven gevallen bij T315I ontstond

6 Referenties

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32127639/