Diffuus grootcellig B-cellymfoom, DGBCL

Inhoudsopgave

Terug naar overzicht hematologische diagnosen http://de-heer.eu

1 Verplicht onderzoek

  • laboratoriumonderzoek inclusief M-proteine
  • PET-CT, bij RT liefst in radiotherapie houding1
  • beenmergonderzoek2
    • niet nodig bij aanwijzingen BM-lokalisatie op PET-CT
    • bij geen aanwijzingen BM-lokalisatie op PET-CT alleen bij therapeutische consequenties (zelden het geval)
  • aaIPI
    • bij een aaIPI >1 werd voorheen soms de therapie geintensiveerd
    • criteria:
      • stadium III/IV
      • performance status >2
      • verhoogd LDH
  • IPI, verplicht als kwaliteitscriterium bij statusvoering
    • kent dezelfde punten als aaIPI, plus
      • >60 jaar oud
      • >1 extranodale lokalisatie
  • Lugano-classificatie

1.1 PET-CT

  • wordt verricht als eindevaluatie, mag dan low-dose zijn
  • zo mogelijk ook voor start therapie (en voor de start van prednison)
  • Deauville-score
    1. no uptake or no residual uptake (when used interim)
    2. slight uptake, but below blood pool (mediastinum)
    3. uptake above mediastinal, but below or equal to uptake in the liver
    4. uptake slightly to moderately higher than liver
    5. markedly increased uptake or any new lesion (on response evaluation)
  • Deauville t/m 3 geldt als mCR bij eindevaluatie 3
  • een lage SUV(max) sluit geen transformatie uit (zie Noy et al.)

1.2 IPI / aaIPI

IPI, zonder rituximab3:

Score Risk group 5-yr OS, percent CR rate, percent
0 to 1 Low risk 73 87
2 Low-intermediate risk 51 67
3 High-intermediate risk 43 55
4 to 5 High risk 26 44

IPI, met rituximab4:

Score 3-yr EFS 3-yr PFS 3-yr OS
0 to 1 81 87 91
2 69 75 81
3 53 59 65
4 to 5 50 50 59

aaIPI, >60 jaar oud:

Score Risk Group 5-yr OS, percent CR rate, percent
0 Low risk 56 91
1 Low risk 56 91
2 High-intermediate risk 37 56
3 High risk 21 36

2 Therapie

2.1 Eerste lijn

  1. double/triple hit:
    • HOVON 152
    • 6x DA-EPOCH-R (5x indien reeds 1x R-CHOP) met CNS-profylaxe5
    • indien niet haalbaar 6x R-CHOP21 + CNS-profylaxce
  2. stadium I-II
    • aaIPI 0 en <60 en geen bulk: 4x R-CHOP plus 2x R volgens Flyer trial (Poeschel, ASH, 2018) indien laag risico
    • anders:
      • 3x R-CHOP21 + INRT
        • PET negatieve CR na CHx: 30 Gy
        • anders: 40 Gy
      • 6x R-CHOP21
  3. stadium II-IV
    • 6x R-CHOP + 2x R (Sehn, ASH, 2018) en indien >80 jaar of niet fit: overweeg 6x R-mini-CHOP6
      • 2x R geen toegevoegde waarde bij negatieve interim-PET-CT (echter, niet geadviseerd buiten studieverband)
    • indien geen rituximab gegeven en >60: CHOP-14 (Pfeundschuh en Delarue)
    • bij mCR bij IPI 3-5 tot 75 jaar: HOVON 151

2.1.1 Cardiale co-morb

  • CEOP in plaats van CHOP

2.1.2 CZS-profylaxe

  • CZS-recidief treedt mediaan na 5-8 maanden op dus waarschijnlijk subklinisch aanwezig bij start therapie
    • derhalve vroegdiagnostiek logischer dan profylaxe
  • gemiddeld krijgt 2% met CZS-lokalisatie
  • klinische risicofactoren met >10% kans op CZS-recidief
    • lokalisatie in testis/ovarium/nier/bijnier (Boehme et al.)
    • lokalisatie in mamma en hoog LDH
    • HIV positiviteit en extranodale lokalisatie(s)
    • double of triple hit
  • CNS-IPI, 1 punt voor
    • lever- of bijnierbetrokkenheid
    • lft >60
    • ECOG >1
    • stadium III/IV
    • meer dan 1 extranodale lokalisatie
  • indicaties diagnostiek en therapie
    • geen diagnostiek of profylaxe bij minder dan 5% kans op CZS-recidief; CNS-IPI <4 en geen klinische risicofactoren
    • LP en alleen bij positieve uitslag therapie: CNS-IPI van 4 (of 3 punten en epidurale lokalisatie)
      • altijd voor HD MTX
    • profylaxe bij >10% kans op CZS-recidief: >4 punten of klinische risicofactoren
  • opties
    • afwisselend met R-CHOP 3x MTX 3 g/m2
    • 6x MTX 15 mg intrathecaal samen met dexamethason of hydrocortison op de dag van de systemische chemotherapie met 15 mg Leucovorin rescue op de volgende dag
    • 3-4x MTX 3 gr/m2 na afloop van de R-CHOP

2.2 Follow-up

  • in eerste jaar 3-maandelijks
  • in het tweede jaar 6-maandelijks
  • 2 jaar follow-up voldoende, in Almere echter: 5 jaar
  • indien RT vitale organen: levenslang volgens beternahodgkinl.nl

2.3 Primair refractair

  • PET-positieve refractaire ziekte: sterke voorkeur PA-bevestiging

2.4 Recidief

  1. ZUMA-7 (AMC): CAR-T versus 3x R-DHAP / BEAM
  2. leeftijd <70: R-DHAP / R-VIM / R-DHAP / BEAM
    • tussen 65-70 alleen bij goede conditie (fysiologisch <65)
    • >70 NRM van 7% (Oncologist, 2018; 23(5):624)
    • PR na 2e inductiekuur eis om plan te vervolgen
      • PR = 50% volumereductie volgens CHESON middels conventionele CT
      • evt. respons in zeer FDG-avide component niet relevant
      • refractaire ziekte post-SCT: indien beperkte lokalisatie lokale radiotherapie met curatieve intentie
  3. allogene SCT bij CR en geen agressief verlopende ziekte
  4. CAR-T cells, ZUMA-1: (n=108, 40% CR, @18m 41% PFS en OS 52%)
  5. palliatieve systeemtherapie, geen bewijs optimale keus
    • chemotherapie, geleid door overwegingen van toxiciteit
      • voorkeur: 6x R-PECC
      • bendamustine misschien potenter, maar i.v.
      • 3x R-DHAP / R-VIM misschien nog potenter, maar klinisch
      • bij >50% volume-respons alsnog SCT indien transplantabel
      • ook toegepast maar niet standaard:
        • R-oxaliplatin-gemcitabine (vooral in Frankrijk)
        • IGEV
    • anders dan chemotherapie, dus te overwegen bij refractaire ziekte
      • CDK-9-studie
      • R-lenalidomide7
        • met name bij ABC-subtype, 30% ORR, PFS 4m
      • blinatumumab (CD3/CD19): 40-50% ORR, toxisch, met name neurologisch
      • ibrutinib bij ABC-type: 37% ORR
      • nivolumab: 36% ORR, PDS 22m
      • polatuzumab
  6. palliatieve steroiden / RT

2.5 Transformatie

  • wisselende uitkomsten studies naar prognose indien bij debuut NHL meteen sprake is van getransformeerd lymfoom (transformatie de novo): waarschijnlijk waarheid in het midden en curatie mogelijk
  • geen studies naar onderhoudstherapie rituximab: geen indicatie
  • indicaties allogene SCT
    • AMC-beleid:
      • residuaal indolent lymfoom na AuSCT (bij CT of BM)
      • bij indicatie AuSCT maar geen stamcelmobilisatie mogelijk (en goede respons op inductie)
    • let op, landelijke richtlijn: geen indicatie in eerste lijn, pas bij recidief na AutoSCT
  • eerstelijns therapie
    • transformatie de novo / geen eerdere lymfoomtherapie: R-CHOP als bij DGBCL
      • vervolg met AuSCT te overwegen (met name als behandeling met rituximab niet mogelijk is) maar in 1e lijn niet standaard
    • eerder lymfoomtherapie
      • 6x R-CHOP gevolgd door BEAM
        • eerder al R-CHOP: R-DHAP / R-VIM / R-DHAP gevolgd door BEAM
        • goede beenmergrespons (<10% lymfoomcellen) noodzakelijk voor stamcelferese
  • tweedelijns therapie:
    • als anders bij DGBCL
    • echter deelname CC-122-studie mogelijk

2.6 Bijzondere lymfomen

2.6.1 Testislymfoom

  • altijd CZS-profylaxe en ook RT contralaterale testis na CHx
  • stadium I na orchidectomie: 3x R-CHOP21

2.6.2 PMBCL

  • primair mediastinaal B-cellymfoom
  • DA-EPOCH volgens Dunleavie et al.
  • indien DA-EPOCH-R niet haalbaar
    • voorkeur CHOP14 hoewel beperkt bewijs
    • aanwijzingen radiotherapie mediastinum ook bij PET-negatieve CR nuttig
    • verder als gewoon DGBCL

2.6.3 CZS-lokalisatie/recidief

  • Systemisch en CZS-lokalisatie of CZS-recidief van systemisch lymfoom
  • diagnostiek: ook MRI hersenen/wervelkolom, i.c.c. neuroloog, LP
  • bij presentatie: R-CHOP als met 6-8x HD MTX (op dag 10) conform Rubenstein et al.
  • volgorde afhankelijk van de relatieve groottes van de CZS en systemische lokalisatie
  • bij positieve liquor ook intrathecale behandeling
    • zonder HD MTX
      • eerste lijn: MTX
        • MTX 15 mg + dexa 4 mg 2x per week tot liquor 2x tumorvrij is (morfologie en flowcytometrie) en tenminste 4x
        • daarna: 2 toedieningen 1x per week
        • daarna: 2 injecties om de 2 weken
        • daarna: 1 injectie per maand tot een totaal van 10-14 injecties
      • geen respons: switchen naar cytarabine 70 mg + dexamethason 4 mg i.t. volgens zelfde schema
    • bij HD MTX
      • op de dag van de R-CVP/CHOP en 2x per week tot liquor schoon (MTX i.v. telt mee als gift)
      • afbouwen als bovenbeschreven
  • consolidatie middels RT
    • CR: 17x 1,8 Gy hersenen inclusief basale meningen (sanctuarium)
    • PR
      • PR van intracerebrale lesie na uitgebreide systemische therapie (i.v en evt. i.t.): 22x 1,8 Gy hersenen inclusief basale meningen (sanctuarium), indien mogelijk veldverkleining toepassen na 17 fracties
      • PR van extracerebrale lesie na uitgebreide systemische therapie (i.v en evt. i.t.): 17x 1.8 Gy hersenen inclusief basale meningen (sanctuarium) en de oorspronkelijke extracraniële, leptomeningeale lokalisatie: 18x2Gy
      • >60: overweeg geen consolidatie
  • recidief met CZS-lokalisatie: 2x R-DHAP met op dag 14 HD MTX 8
    • bij na 2x PR en liquor/BM negatief: 3e R-DHAP/MTX en AuSCT met thiotepa/carmustine
    • bij intolerantie HD MTX
      • 2x HD ara-C zoals bij MCL om en om met R-CHOP
      • of: R-HAD 9
    • ook intrathecale behandeling bij positieve liquor
    • overweeg ook radiotherapie als consolidatie bij geen CR
  • palliatie
    • intrathecale therapie als bovenstaand
    • lokale radiotherapie

2.6.4 Maag

  • DGBCL van de maag bij HP-positiviteit, stadium I-IIE1
  • optie: HP-eradicatie gevolgd door intensieve monitoring middels scopie 10
    • scopie a 6 weken tot pCR of progressie: minstens 6 biopten per scopie
    • eenmalig pCR herbevestigen a 3 maanden
    • daarna a 3 maanden gastroscopie en CT

3 Prognose

  • in het algemeen: ongeveer 60-70% curatie na 1e lijns therapie
  • meeste recidief in 1e 2-3 jaar, 3% na 5 jaar
  • 17% recidief van laag-gradig lymfoom
  • primair refractair DLBCL
    • 10-15%
    • definities verschillen:
      • tot aan tot 3 maanden na einde CHx
      • jaar na diagnose
    • SCHOLAR-1: RR 20%, CR 3%, mediane OS 7 months, 24% OS 2 jaar
      • echter, indien chemosensitief OS 3-jaar 50%
  • recidief, niet primair refractair
    • 40-60% kans op respons op 2e lijns inductie chemotherapie
    • bij respons op 2e lijns inductie chemotherapie: 50% EFS
  • PD-L1 geassocieerd met slechte prognose, ~25% incidentie, leidt tot influx T-cellen en gaat gepaard met respons op PD-1-remmer

4 toekomst

  • polatuzumab (anti-CD79b)11

5 Voetnoten

Voetnoten:

1
  • 7% upstaging t.o.v. CT
2
  • BM pos en PET-CT neg: 3%
  • BM neg en PET-CT pos: 13%
  • voorspellende waarde PET-CT m.b.t. BM-betrokkenheid: sens 90% en spec 99%
3

Barrington. Curr Hematol Rep (2016) 11:185.

4

Ziepert et al. Standard International Prognostic Index remains a valid predictor of outcome for patients with aggressive CD20+ B-cell lymphoma in the rituximab era. J Clin Oncol 2010; 28:2373.

5
  • geen OS-voordeel versus R-CHOP
6
  • voor 6 i.p.v. 8 kuren, zie ook
  • RICOVER-60: bij lft >60 en R-CHOP14
  • Cunningham: lft >18, 6x R-CHOP14 vs 8x R-CHOP21
  • MInT trial: veelbelovende OS@3j 93% met 6R-CHOP21 (alleen aaIPI 0-1)
  • standaardarm voor alle IPI groepen in ROBUST, REMoDL-B, Phoenix, GOYA
8

HOVON-studie MBVP +/- R was negatief, evenwel wordt toch nog rituximab gegeven

9

zie HOVON 119

10

Kuo et al. Blood 2012, 119:21. 29/50 pCR na antibiotica

  • 11/16 DGBCL de novo en 18/32 DGBCL uit MALT
  • mediaan pCR na 2,1 maanden bij DGBCL de novo en 5,0 bij DGBCl uit MALT
  • geen recidieven bij pCR, geen verlies van responskwaliteit bij falen op AB
11

Sehn et al.

  • P: 80 FL and 80 DLBCL r/r transplant-ineligible patients
  • I: BR + pola 1.8 mg/kg, antibody drug conjugate that delivers the microtubule inhibitor MMAE
  • C: BR (q28 days FL, q21 days DLBCL, B: 90mg/m2 x 2 days; R: 375mg/m2)
  • O: PET-CR +6-8 w (Deauville 1-3 and negative BM)
    • FL: PET-CR en PFS gelijk maar follow-up kort
    • DGBCL: PFS / OS / PET-CR beter; OS-mediaan +7 maanden, PFS +5 maanden
    • bijwerkingen: vaker cytopenias, febrile neutropenia, and infections
    • grade 5 AE 18%

Auteur: Koen de Heer

Created: 2019-03-17 zo 13:38

Emacs 25.2.2 (Org mode 8.2.10)

Validate