Diffuus grootcellig B-cellymfoom, DGBCL

Inhoudsopgave

Terug naar overzicht hematologische diagnosen http://de-heer.eu

1 Verplicht onderzoek

  1. initiele work-up
    • laboratoriumonderzoek inclusief M-proteine
    • PET-CT, indien RT verwacht wordt liefst in radiotherapie houding via RT1
  2. beenmergonderzoek indien geen BM-lokalisatie op PET-CT en indien therapeutishe consequenties (bv. stadium I/II)2
  3. Lugano-classificatie (Cheson 2014)
  4. translokaties (HOVON 900: 15% c-MYC-positief, 10% DHL)
  5. prognostische scores
    • aaIPI: indien >1 voorheen soms therapie geintensiveerd
    • IPI, verplicht als kwaliteitscriterium bij statusvoering
  6. nagaan indicatie CZS-profylaxe, inclusief CNS-IPI
  7. cardiale co-morbiditeit? geen anthracyclines, overweeg CEOP in plaats van CHOP

2 Therapie

2.1 Eerste lijn

  1. double/triple hit:
    • HOVON 152
    • 6x DA-EPOCH-R (5x indien reeds 1x R-CHOP) met CNS-profylaxe3
      • cyclus 2-6: op dag 1 15 mg MTX en 25 mg prednison i.t., in totaal 5 keer
    • indien niet haalbaar 6x R-CHOP21 + CNS-profylaxe
  2. stadium I-II
    • aaIPI 0 en <60 en geen bulk: 4x R-CHOP plus 2x R volgens Flyer trial (Poeschel, ASH, 2018) indien laag risico
    • anders:
      • 3x R-CHOP21 + INRT
        • PET negatieve CR na CHx: 30 Gy
        • anders: 40 Gy
      • of: 6x R-CHOP21 + 2x R
  3. stadium II-IV
    • 6x R-CHOP + 2x R (Sehn, ASH, 2018) en indien >80 jaar of niet fit: overweeg 6x R-mini-CHOP4
      • 2x R geen toegevoegde waarde bij negatieve interim-PET-CT (echter, niet geadviseerd buiten studieverband)
    • bij mCR bij IPI 3-5 tot 75 jaar: HOVON 151
    • indien geen rituximab gegeven en >60: CHOP-14 (Pfeundschuh en Delarue)

Timing eind-evaluatie middels PET-CT

  • 4-6 weken na laatste chemotherapie/R
  • 3 maanden na laatste RT

2.1.1 CZS-profylaxe

  • gemiddeld heeft/krijgt 2% CZS-lokalisatie
  • CZS-recidief treedt mediaan na 5-8 maanden op dus waarschijnlijk subklinisch aanwezig bij start therapie
    • derhalve vroegdiagnostiek logischer dan profylaxe
  • klinische risicofactoren met >10% kans op CZS-recidief
    • lokalisatie in testis/ovarium/nier/bijnier (Boehme et al.)
    • lokalisatie in mamma en hoog LDH
    • HIV positiviteit en extranodale lokalisatie(s)
    • double of triple hit
  • CNS-IPI (Schmitz et al.), 1 punt voor
    • lever- of bijnierbetrokkenheid
    • lft >60
    • ECOG >1
    • stadium III/IV
    • meer dan 1 extranodale lokalisatie
  • indicaties diagnostiek en therapie
    • CNS-IPI <4 en geen klinische risicofactoren: geen diagnostiek of profylaxe bij minder dan 5% kans op CZS-recidief
    • CNS-IPI van 4 (of 3 punten en epidurale lokalisatie): LP en alleen bij positieve uitslag therapie
    • altijd diagnostische LP voor HD MTX
    • >4 punten of klinische risicofactoren: profylaxe bij >10% kans op CZS-recidief
  • opties
    • afwisselend met R-CHOP 3x MTX 3 g/m2
    • 6x MTX 15 mg intrathecaal samen met dexamethason of hydrocortison op de dag van de systemische chemotherapie met 15 mg Leucovorin rescue op de volgende dag
    • 3-4x MTX 3 gr/m2 na afloop van de R-CHOP, dan diagnostische LP voor R-CHOP

2.2 Follow-up

  • in eerste jaar 3-maandelijks
  • in het tweede jaar 6-maandelijks
  • 2 jaar follow-up voldoende, in Almere echter: 5 jaar
  • indien RT vitale organen: levenslang volgens beternahodgkin.nl

2.3 Primair refractair

  • PET-positieve refractaire ziekte: altijd PA-bevestiging

2.4 Recidief

  1. ZUMA-7 (AMC): gesloten
  2. leeftijd <70: R-DHAP / R-VIM / R-DHAP / BEAM
    • tussen 65-70 alleen bij goede conditie: fysiologisch <65 (lft >70 NRM van 7%, (Sun, Oncologist, 2018)
    • PR na 2e inductiekuur eis om plan te vervolgen
      • PR = 50% volumereductie volgens CHESON middels conventionele CT
      • evt. respons in zeer FDG-avide component niet relevant
      • refractaire ziekte post-SCT: indien beperkte lokalisatie lokale radiotherapie met curatieve intentie
  3. commericieel beschikbare CAR-T cells (beschikbaarheid, effectiviteit)
    • indicaties: DGBCL (ook t-FL en PMBCL) na 2 eerdere behandellijnen, WHO <2, SCT-bespreking
  4. palliatieve systeemtherapie
    • geen bewijs optimale keus, niet behandelen soms goede keus
    • zowel chemotherapeutische opties en non-chemotherapeutische opties
    • chemotherapie, geleid door overwegingen van toxiciteit
      • voorkeur: 6x R-PECC
      • bij >50% volume-respons AuSCT indien nog niet verricht en transplantabel
      • bij CR en geen agressief verlopende ziekte: AlloSCT overwegen
      • alternatieven:
        • bendamustine
        • 3x R-DHAP / R-VIM misschien potenter, maar klinisch
        • ook toegepast maar niet standaard:
          • R-oxaliplatin-gemcitabine (vooral in Frankrijk)
          • IGEV
    • non-chemotherapie, dus te overwegen bij chemorefractaire ziekte
      • deelname CDK-9-studie
      • R-lenalidomide5
        • met name bij ABC-subtype, 30% ORR, PFS 4m
      • polatuzumab, monoklonaal anti-CD79b + MMAE (effectiviteit)
      • niet standaard beschikbaar
        • blinatumumab (CD3/CD19): 40-50% ORR, toxisch, met name neurologisch
        • ibrutinib bij ABC-type: 37% ORR
        • nivolumab: 36% ORR, PFS 22m
  5. palliatieve steroiden / RT

2.5 Transformatie

  • wisselende uitkomsten studies naar prognose indien bij debuut NHL meteen sprake is van getransformeerd lymfoom (transformatie de novo): waarschijnlijk waarheid in het midden en curatie mogelijk
  • geen studies naar onderhoudstherapie rituximab: geen indicatie
  • indicaties allogene SCT
    • AMC-beleid:
      • residuaal indolent lymfoom na AuSCT (bij CT of BM)
      • bij indicatie AuSCT maar geen stamcelmobilisatie mogelijk (en goede respons op inductie)
    • let op, landelijke richtlijn: geen indicatie in eerste lijn, pas bij recidief na AutoSCT
  • eerstelijns therapie
    • transformatie de novo / geen eerdere lymfoomtherapie: R-CHOP als bij DGBCL
      • vervolg met AuSCT te overwegen (met name als behandeling met rituximab niet mogelijk is) maar in 1e lijn niet standaard
    • eerder lymfoomtherapie
      • 6x R-CHOP gevolgd door BEAM
        • eerder al R-CHOP: R-DHAP / R-VIM / R-DHAP gevolgd door BEAM
        • goede beenmergrespons (<10% lymfoomcellen) noodzakelijk voor stamcelferese
  • tweedelijns therapie:
    • als anders bij DGBCL
    • echter deelname CC-122-studie mogelijk
  • denk aan HSV-lymfadenitis

2.6 Bijzondere lymfomen

2.6.1 Testislymfoom

  • altijd CZS-profylaxe en ook RT contralaterale testis na CHx
  • stadium I na orchidectomie: 3x R-CHOP21

2.6.2 PMBCL

  • primair mediastinaal B-cellymfoom
  • DA-EPOCH
    • AMC: 6x
    • schema volgens Dunleavie et al.
      • evaluatie na cycli 4 en 6
        • >20% reductie lange as tumor tussen cycli 4 en 6: 8x DA-EPOCH-R
        • anders: 6x DA-EPOCH-R
      • eindevaluatie-PET Deauville 3 of hoger maar SUV <5: herhalen q 6 weken
        • SUV >5 past bij progressieve ziekte
  • DA-EPOCH-R niet haalbaar
    • voorkeur CHOP14 hoewel beperkt bewijs
    • aanwijzingen radiotherapie mediastinum ook bij PET-negatieve CR nuttig
    • verder als gewoon DGBCL

2.6.3 CZS-lokalisatie/recidief

  • diagnostiek: ook MRI hersenen/wervelkolom, i.c.c. neuroloog, LP
  • systemisch en CZS-lokalisatie of CZS-recidief van systemisch lymfoom
  • bij presentatie: R-CHOP als met 4-8x HD MTX (op dag 10)
    • aantal kuren geen onderbouwing voor
    • prognose afhankelijk van subtype ABC/GCB
      • ABC niet curatief, 50% 5 jaars overleving
      • GCB iets betere prognose
      • kleine studie in NL: zie Nijland et al.
    • bij toxiciteit zie paragraaf 9.1 HOVON 80
  • volgorde afhankelijk van de relatieve groottes van de CZS en systemische lokalisatie
  • bij positieve liquor ook intrathecale behandeling
    • zonder HD MTX
      • eerste lijn: MTX
        • MTX 15 mg + dexa 4 mg 2x per week tot liquor 2x tumorvrij is (morfologie en flowcytometrie) en tenminste 4x
        • daarna: 2 toedieningen 1x per week
        • daarna: 2 injecties om de 2 weken
        • daarna: 1 injectie per maand tot een totaal van 10-14 injecties
      • geen respons: switchen naar cytarabine 70 mg + dexamethason 4 mg i.t. volgens zelfde schema
    • bij HD MTX
      • schema als bovenbeschreven maar MTX i.v. telt mee als een gift
      • ook geven op de dag van de R-CVP/CHOP
    • voor de waarde van i.t. MTX, zie Hoang-Xuan et al
    • voor gebruik in praktijk van intenstief beginnen met 2x/week gift, zie paragraaf 9.1 van HOVON 105 en paragraaf 9.1.6 van HOVON 80
  • consolidatie middels RT
    • CR: 17x 1,8 Gy hersenen inclusief basale meningen (sanctuarium)
    • PR
      • PR van intracerebrale lesie na uitgebreide systemische therapie (i.v en evt. i.t.): 22x 1,8 Gy hersenen inclusief basale meningen (sanctuarium), indien mogelijk veldverkleining toepassen na 17 fracties
      • PR van extracerebrale lesie na uitgebreide systemische therapie (i.v en evt. i.t.): 17x 1.8 Gy hersenen inclusief basale meningen (sanctuarium) en de oorspronkelijke extracraniële, leptomeningeale lokalisatie: 18x2Gy
      • >60: overweeg geen consolidatie
  • recidief met CZS-lokalisatie: 2x R-DHAP met op dag 14 HD MTX 6
    • bij na 2x PR en liquor/BM negatief: 3e R-DHAP/MTX en AuSCT met thiotepa/carmustine
    • ook weer intrathecale behandeling bij positieve liquor
    • overweeg ook weer radiotherapie als consolidatie bij geen CR
  • tweedelijns centrale therapie na HD MTX of bij intolerantie
    • HD ara-C: bijv. 2x zoals bij MCL afgewisseld met R-CHOP
    • R-HAD 7
  • palliatie
    • intrathecale therapie als bovenstaand
    • lokale radiotherapie

2.6.4 Maag

  • DGBCL van de maag bij HP-positiviteit, stadium I-IIE1
  • optie: HP-eradicatie gevolgd door intensieve monitoring middels scopie 8
    • scopie a 6 weken tot pCR of progressie: minstens 6 biopten per scopie
    • eenmalig pCR herbevestigen a 3 maanden
    • daarna a 3 maanden gastroscopie en CT

3 Prognose

  • in het algemeen
    • ongeveer 55-70% curatie na 1e lijns therapie
    • meeste recidieven in 1e 2-3 jaar, 3% na 5 jaar
    • 17% is recidief van laag-gradig lymfoom
  • bij primair refractair DLBCL
    • frequentie: 10-15%
    • definities verschillen: tot aan tot 3 maanden na einde CHx, jaar na diagnose, etc.
    • SCHOLAR-1: RR 26%, CR 7%, mediane OS 6 months, 24% OS 2 jaar
      • echter, indien chemosensitief OS 3-jaar 50%
  • recidief indien niet primair refractair
    • 40-60% kans op respons op 2e lijns inductie chemotherapie
    • bij respons op 2e lijns inductie chemotherapie: 50% EFS
  • PD-L1 geassocieerd met slechte prognose, ~25% incidentie, leidt tot influx T-cellen en gaat gepaard met respons op PD-1-remmer

4 PET-CT

  • zo mogelijk voor start therapie verrichten (ook voor start prednison)
  • eindevaluatie: mag low-dose
  • Deauville t/m 3 geldt als mCR bij eindevaluatie (Barrington, Curr Hematol Rep, 2016)
  • Deauville-score
    1. no uptake or no residual uptake (when used interim)
    2. slight uptake, but below blood pool (mediastinum)
    3. uptake above mediastinal, but below or equal to uptake in the liver
    4. uptake slightly to moderately higher than liver
    5. markedly increased uptake or any new lesion (on response evaluation)
  • een lage SUV(max) sluit geen transformatie uit (zie Noy et al.)

5 IPI / aaIPI

  • IPI
    • criteria:
      • stadium III/IV
      • performance status >2
      • verhoogd LDH
      • >60 jaar oud
      • >1 extranodale lokalisatie
    • zonder rituximab9:
Score Risk group 5-yr OS, percent CR rate, percent
0 to 1 Low risk 73 87
2 Low-intermediate risk 51 67
3 High-intermediate risk 43 55
4 to 5 High risk 26 44
  • IPI, met rituximab10:
Score 3-yr EFS 3-yr PFS 3-yr OS
0 to 1 81 87 91
2 69 75 81
3 53 59 65
4 to 5 50 50 59
  • aaIPI
    • criteria:
      • stadium III/IV
      • performance status >2
      • verhoogd LDH
  • >60 jaar oud:
Score Risk Group 5-yr OS, percent CR rate, percent
0 Low risk 56 91
1 Low risk 56 91
2 High-intermediate risk 37 56
3 High risk 21 36

6 Studies

Table 1: r/r DGBCL
naam Experimentele arm Controle n RR CR PFS OS med FU Auteur Jaar
  CTL019 fase I 14 50% 43% 43% 43% 28 m Schuster 2017
JULIET Tisagenlecleucel fase II 93 52% 40% 65% 49% @12m 14 m Schuster 2019
ZUMA-1 Axicabtagene fase II 101 82% 54% 42% @15m 52% @18m 18 m Neelapu 2017
  R-benda + pola R-benda 80   40% (+25%) +5m +7m   Sehn 2018

7 Voetnoten

Voetnoten:

1
  • 7% upstaging t.o.v. CT
2
  • BM pos en PET-CT neg: 3%
  • BM neg en PET-CT pos: 13%
  • voorspellende waarde PET-CT m.b.t. BM-betrokkenheid: sens 90% en spec 99%
3
  • geen OS-voordeel versus R-CHOP
4
  • voor 6 i.p.v. 8 kuren, zie ook
  • RICOVER-60: bij lft >60 en R-CHOP14
  • Cunningham: lft >18, 6x R-CHOP14 vs 8x R-CHOP21
  • MInT trial: veelbelovende OS@3j 93% met 6R-CHOP21 (alleen aaIPI 0-1)
  • standaardarm voor alle IPI groepen in ROBUST, REMoDL-B, Phoenix, GOYA
6

HOVON-studie MBVP +/- R was negatief, evenwel wordt toch nog rituximab gegeven

7

zie HOVON 119

8

Kuo et al. Blood 2012, 119:21. 29/50 pCR na antibiotica

  • 11/16 DGBCL de novo en 18/32 DGBCL uit MALT
  • mediaan pCR na 2,1 maanden bij DGBCL de novo en 5,0 bij DGBCl uit MALT
  • geen recidieven bij pCR, geen verlies van responskwaliteit bij falen op AB
9

The International Non-Hodgkin's Lymphoma Prognostic Factors Project. N Engl J Med 1993; 329:987.

10

Ziepert et al. Standard International Prognostic Index remains a valid predictor of outcome for patients with aggressive CD20+ B-cell lymphoma in the rituximab era. J Clin Oncol 2010; 28:2373.

Auteur: Koen de Heer

Created: 2019-10-18 vr 17:33

Emacs 25.2.2 (Org mode 8.2.10)