Diffuus grootcellig B-cellymfoom, DGBCL

Inhoudsopgave

Terug naar beginpagina de-heer.eu.

1 Onderzoek

  1. initiele work-up
    • laboratoriumonderzoek inclusief M-proteine
    • PET-CT, indien RT verwacht wordt liefst in radiotherapie houding via RT[8]
  2. beenmergonderzoek indien geen BM-lokalisatie op PET-CT en indien therapeutishe consequenties (bv. stadium I/II)[7]
  3. Lugano-classificatie (Cheson, JCO 2014)
    • 1: 1 lymfeklier groep
    • 1E: 1 extranodale laesie zonder lymfeklierbetrokkenheid
    • 2: ≥2 lymfeklier groepen aan dezelfde kant van het diafragma
    • 2E: stadium I of II door lymfeklier uitbreiding met beperkte dichtbij gelegen extranodale betrokkenheid
    • 3: lymfeklieren aan beide kanten van het diafragma; lymfeklieren boven het diafragma met milt betrokkenheid.
    • 4: bijkomende niet aansluitende extranodale betrokkenheid
  4. translokaties (HOVON 900: 15% c-MYC-positief, 10% DHL)
  5. prognostische scores
    • aaIPI: indien >1 voorheen soms therapie geintensiveerd
    • IPI: verplicht als kwaliteitscriterium bij statusvoering
  6. nagaan indicatie CZS-profylaxe, inclusief CNS-IPI
  7. cardiale co-morbiditeit? geen anthracyclines, overweeg CEOP in plaats van CHOP

2 Therapie

2.1 Eerste lijn

  1. therapie
    • double/triple hit:
      • stadium I: 6x R-CHOP21 zonder i.t. profylaxe
      • stadium >I:
        • HOVON 152
        • 6x DA-EPOCH-R (5x indien reeds 1x R-CHOP) met CNS-profylaxe 1
          • cyclus 2-6: op dag 1 15 mg MTX en 25 mg prednison i.t., in totaal 5 keer
          • indien niet haalbaar 6x R-CHOP21 + 2x R + CNS-profylaxe
    • stadium I-II (stadium II indien beperkt: <10 cm en maximaal 2 aansluitende lymfklierregio's)
      • bulky (= 7,5 - 10 cm): 6x R-CHOP21 (MInT-trial, evt. indien niet fit: 3x R-CHOP21 + INRT)
      • niet bulky
        • zonder RT (toxiciteit radiotherapie vs anthracyclines)
          • aaIPI 0 en <60: 4x R-CHOP plus 2x R volgens Flyer trial (Poeschel, ASH, 2018)
          • anders:
            • low dose iPET-2 negatief: 4x R-CHOP plus 2x R
            • low dose iPET-2 positief: 6x R-CHOP21 (let op: niet bij metabool stabiele/progressieve ziekte; PET-CT bespreken op MDO)
        • met RT: 3x R-CHOP21 + INRT (PET negatieve CR na CHx: 30 Gy, anders: 36-40 Gy)
      • te weinig fit voor chemotherapie: IFRT in curatieve dosis (stadium I 40-50% curatiekans)
    • stadium II-IV
      • denk aan HOVON 151: bij mCR en IPI 3-5 tot 75 jaar 1 jaar atezolizumab q 3 weken tot progressie
      • 6x R-CHOP + 2x R (Sehn, ASH, 2018)
        • 2x R geen toegevoegde waarde bij negatieve low dose interim-PET-CT
        • R-CHOP14 evt. bij fitte jonge patient met wens tot korte behandeling
      • indien geen rituximab gegeven en >60: CHOP-14 (Pfeundschuh en Delarue)
      • indien >80 jaar of niet fit:
        • omgekeerde R-CHOP of prefase prednison
        • overweeg 6x R-mini-CHOP met evt. dosisescalatie [10]
          • doxo-25, cyclo-375, vcr-1, pred 40/m2
        • nog minder fit: 4x R-mini-CHOP, R-COP of R-bendamustine (R-GemOx naar mijn ervaring zwaar op deze leeftijd)
        • indien geen rituximab gegeven en >60: CHOP-14 (Pfeundschuh en Delarue)
  2. eind-evaluatie middels low dose PET-CT
    • timing
      • 4-6 weken na laatste kuur (chemotherapie of R)
      • 3 maanden na laatste RT
    • NPV: 76-97%
    • negatieve EOT scan: geen consolidatie (ook indien ossaal/bulky)
    • positieve EOT scan
      • 1 (of beperkt aantal <4?) restafwijking op oorspronkelijk lokatie (en milde te overwachten toxiciteit): overweeg radiotherapie als hieronder
      • anders: altijd PA-bevestiging indien mogelijk, zeker indien nieuwe lokatie
      • PA negatief of niet goed mogelijk bij meerdere lokalisaties: met 2 maanden scan herhalen
      • PA positief:
  3. follow-up
    • geen scans
    • overweeg geen lab bij follow-up te verrichten

2.1.1 CZS-profylaxe

  • gemiddeld heeft/krijgt 2% CZS-lokalisatie (minder sinds rituximab)
  • 12% heeft hoog-risico score
  • CZS-recidief treedt mediaan na 5-8 maanden op dus waarschijnlijk subklinisch aanwezig bij start therapie
    • derhalve vroegdiagnostiek logischer dan profylaxe
    • later voor rituximab
  • klinische risicofactoren met >10% kans op CZS-recidief
    • lokalisatie in testis/ovarium/nier/bijnier (Boehme et al.)
    • lokalisatie in mamma en hoog LDH
    • HIV positiviteit en extranodale lokalisatie(s)
    • double of triple hit
    • intravasculair lymfoom
  • indicaties diagnostiek en therapie
    • alleen indien geen myelumcompressie (dan wachten tot LP veilig kan plaats vinden)
    • CNS-IPI <4 en geen klinische risicofactoren: geen diagnostiek of profylaxe bij minder dan 5% kans op CZS-recidief
    • CNS-IPI van 4 (of 3 punten en epidurale lokalisatie): LP en bij positieve uitslag therapie (volgens PCZSL-schema)
    • >4 punten of klinische risicofactoren: profylaxe bij >10% kans op CZS-recidief
  • bij kwetsbare patienten of ouderen terughoudend zijn
  • er is geen goed bewijs dat profylaxe daadwerkelijk beschermt
  • opties
    • intrathecaal
      • 6x MTX 15 mg intrathecaal samen met dexamethason of hydrocortison op de dag van de systemische chemotherapie met 15 mg Leucovorin rescue op de volgende dag
      • eerste driemaal ook diagnostisch onderzoek
    • i.v.
      • niet bij DA-EPOCH-R
      • altijd diagnostische LP voor HD MTX (of indien pas na afloop: voor 1e R-CHOP)
      • 3-4x MTX 3 gr/m2 op dag 7-9 van R-CHOP-2/3 (mediane duur tot ontstaan recidief is echter 7-8 maanden)
      • afwisselend met R-CHOP 3x MTX 3 g/m2 (nadeel: kans op uitstel therapie, geef in ieder geval voor dag 10)

2.2 Follow-up

  • in eerste jaar 3-maandelijks
  • in het tweede jaar 6-maandelijks
  • 2 jaar follow-up voldoende
  • indien RT vitale organen: levenslang volgens beternahodgkin.nl

2.3 Recidief

  1. primair refractair of geen kandidaat AuSCT: Atalanta-1
  2. leeftijd <70: 2x R-DHAP / AuSCT (of R-GDP, of bij nierfunctiestoornis/verminderde LVEF R-DHAC)
    • tussen 65-70 alleen bij goede conditie: fysiologisch <65 (lft >70 NRM van 7%, Sun, Oncologist, 2018)
    • overweeg bij primair refractaire ziekte al evaluatie na 1 kuur voor evt. overstap naar CAR-T
    • indien CD30+ positief: HOVON136
    • PR na 2e inductiekuur eis om plan te vervolgen met AuSCT
      • PR = 50% volumereductie volgens CHESON middels conventionele CT
      • evt. respons in zeer FDG-avide component niet relevant
      • refractaire ziekte post-SCT: indien beperkte lokalisatie lokale radiotherapie met curatieve intentie
      • BEAM consolidatie van voorkeur (Chen et al, Biol Blood Marrow Transplant, 2015)
    • als in eerste lijn bij positieve PET-CT voor/na AuSCT indicatie RT
      • PET-CT voor AuSCT: RT kan voor/na AuSCT (voorafgaand: minder tumor load ttv conditionering, patiënt in goede conditie; na afloop: geen uitstel transplantatie, kleinere bestralingsvelden)
  3. Atalanta-1 of HOVON161
  4. commericieel beschikbare anti-CD19 CAR-T cells (beschikbaarheid, effectiviteit)
    • indicaties: DGBCL (ook t-FL en PMBCL) na 2 eerdere behandellijnen, WHO <3 (bij 2 bespreken)
    • 30-40% langdurige ziektevrije overleving met plateau in curve (negatieve PET-6m sterke voorspeller)
  5. palliatieve therapie
    • geen bewijs optimale keus, niet behandelen soms goede keus
    • overweeg palliatieve steroiden / RT bij klachten of kans op klachten op korte termijn (dreigend: vena cava syndroom, myelumcompressie, obstructie darm of urinewegen)
    • NIVEAU-studie (H153, GemOx + nivolumumab) of DALY-2 (CAR-T voor niet-fitte patienten)
    • anders zowel chemotherapeutische opties en non-chemotherapeutische opties
    • bij CR en geen agressief verlopende ziekte: AlloSCT overwegen
    • bij >50% volume-respons AuSCT indien nog niet verricht en transplantabel
    • chemotherapie, geleid door overwegingen van toxiciteit
      • voorkeur:
      • alternatieven:
        • bendamustine
        • 3x R-DHAP (R-VIM?) misschien potenter, maar klinisch
        • ook toegepast maar niet standaard:
    • non-chemotherapie, voorkeur bij chemorefractaire ziekte
      • R-lenalidomide[5] met name bij transformatie uit FL (of ABC-subtype)
      • polatuzumab, monoklonaal anti-CD79b + MMAE (effectiviteit) +/- R-benda
      • niet standaard beschikbaar
        • epcoritamab
        • blinatumumab (CD3/CD19): 40-50% ORR, toxisch, met name neurologisch
        • ibrutinib bij ABC-type: 37% ORR
        • nivolumab: 36% ORR, PFS 22m (Armand et al.)
        • pembrolizumab / brentuximab: (Zinzani et al.)

2.4 Transformatie

  • wisselende uitkomsten studies naar prognose indien bij debuut NHL meteen sprake is van getransformeerd lymfoom (transformatie de novo): waarschijnlijk waarheid in het midden en curatie mogelijk
  • geen studies naar onderhoudstherapie rituximab: geen indicatie
  • indicaties allogene SCT
    • AMC-beleid:
      • residuaal indolent lymfoom na AuSCT (bij CT of BM)
      • bij indicatie AuSCT maar geen stamcelmobilisatie mogelijk (en goede respons op inductie)
    • landelijke richtlijn: geen indicatie in eerste lijn, pas bij recidief na AutoSCT
  • eerstelijns therapie
    • transformatie de novo / geen eerdere lymfoomtherapie: R-CHOP als bij DGBCL
      • vervolg met AuSCT te overwegen (met name als behandeling met rituximab niet mogelijk is) maar in 1e lijn niet standaard
    • eerder lymfoomtherapie
      • 6x R-CHOP gevolgd door BEAM
        • eerder al R-CHOP: R-DHAP gevolgd door BEAM
        • goede beenmergrespons (<10% lymfoomcellen) noodzakelijk voor stamcelferese
  • tweedelijns therapie:
    • als anders bij DGBCL
    • echter deelname CC-122-studie mogelijk
  • denk aan HSV-lymfadenitis

2.5 Bijzondere lymfomen

2.5.1 Testislymfoom

  • altijd CZS-profylaxe en ook RT contralaterale testis na CHx
  • stadium I na orchidectomie: 3x R-CHOP21

2.5.2 PMBCL

  • primair mediastinaal B-cellymfoom
  • 6x DA-EPOCH (evaluatie na 3 kuren middels CT)
    • schema volgens Dunleavie et al. is eigenlijk
      • evaluatie na cycli 4 en 6
        • 8x DA EPOCH: >20% reductie lange as tumor tussen cycli 4 en 6
        • 6x DA-EPOCH-R: anders
      • echter in personal communication geeft Dunleavie aan inmiddels altijd 6x toe te passen
    • eindevaluatie-PET Deauville 3 of hoger maar SUV <5: herhalen q 6 weken
      • SUV >5 past bij progressieve ziekte
  • DA-EPOCH-R niet haalbaar
    • voorkeur CHOP14 hoewel beperkt bewijs
    • aanwijzingen radiotherapie mediastinum ook bij PET-negatieve CR nuttig
    • verder als gewoon DGBCL

2.5.3 CZS-lokalisatie/recidief

  • diagnostiek: ook MRI hersenen/wervelkolom, i.c.c. neuroloog, LP
  • systemisch en CZS-lokalisatie of CZS-recidief van systemisch lymfoom
  • bij presentatie: R-CHOP als met 4-8x HD MTX (op dag 10)
    • aantal kuren geen onderbouwing voor
    • prognose afhankelijk van subtype ABC/GCB
      • ABC niet curatief, 50% 5 jaars overleving
      • GCB iets betere prognose
      • kleine studie in NL: zie Nijland et al.
    • bij toxiciteit zie paragraaf 9.1 HOVON 80
  • volgorde afhankelijk van de relatieve groottes van de CZS en systemische lokalisatie
  • bij positieve liquor ook intrathecale behandeling
    • zonder HD MTX
      • eerste lijn: MTX
        • MTX 15 mg + prednison 25 mg i.t. 2x per week tot liquor 2x tumorvrij is (morfologie en flowcytometrie) en tenminste 4x
        • daarna: 2 toedieningen 1x per week
        • daarna: 2 injecties om de 2 weken
        • daarna: 1 injectie per maand tot een totaal van 10-14 injecties
      • geen respons: switchen naar cytarabine 70 mg + prednison 25 mg i.t. volgens zelfde schema
      • NB: prednison i.t. is niet nodig wanneer er op de dag van de lumbaalpunctie orale steroiden worden gebruikt in het kader van de chemokuur.
    • bij HD MTX
      • schema als bovenbeschreven maar MTX i.v. telt mee als een gift
      • ook geven op de dag van de R-CVP/CHOP
    • voor de waarde van i.t. MTX, zie Hoang-Xuan et al
    • voor gebruik in praktijk van intenstief beginnen met 2x/week gift, zie paragraaf 9.1 van HOVON 105 en paragraaf 9.1.6 van HOVON 80
    • follow-up
      • geen MRI's: LP's geven effect op MRI van onbekende duur (diffuus versus wat meer nodulair indien maligne verdikking), zelfs bij goede respons kunnen afwijkingen persisteren, lastig te kwantificeren
      • derhalve op basis van kliniek (en indien vanwege therapie beschikbaar: liquoranalyse)
  • consolidatie middels RT
    • CR: 17x 1,8 Gy hersenen inclusief basale meningen (sanctuarium)
    • PR
      • PR van intracerebrale lesie na uitgebreide systemische therapie (i.v en evt. i.t.): 22x 1,8 Gy hersenen inclusief basale meningen (sanctuarium), indien mogelijk veldverkleining toepassen na 17 fracties
      • PR van extracerebrale lesie na uitgebreide systemische therapie (i.v en evt. i.t.): 17x 1.8 Gy hersenen inclusief basale meningen (sanctuarium) en de oorspronkelijke extracraniële, leptomeningeale lokalisatie: 18x2Gy
      • >60: overweeg geen consolidatie
  • recidief met CZS-lokalisatie: 2x R-DHAP met op dag 14 HD MTX 2
    • bij na 2x PR en liquor/BM negatief: 3e R-DHAP/MTX en AuSCT met thiotepa/carmustine
    • ook weer intrathecale behandeling bij positieve liquor
    • overweeg ook weer radiotherapie als consolidatie bij geen CR
  • tweedelijns centrale therapie na HD MTX of bij intolerantie
    • HD ara-C: bijv. 2x zoals bij MCL afgewisseld met R-CHOP
    • R-HAD 3
  • palliatie
    • intrathecale therapie als bovenstaand
    • lokale radiotherapie

2.5.4 Maag

  • DGBCL van de maag bij HP-positiviteit, stadium I-IIE1
  • optie: HP-eradicatie gevolgd door intensieve monitoring middels scopie [4]
    • scopie a 6 weken tot pCR of progressie: minstens 6 biopten per scopie
    • eenmalig pCR herbevestigen a 3 maanden
    • daarna a 3 maanden gastroscopie en CT

3 Prognose

  • in het algemeen
    • 64% relatieve 5-jaar overleving (IKNL, 2022)
    • 17% is recidief van laaggradig lymfoom
    • zonder therapie mediane overleving mediaan 2 maanden
    • ongeveer 55% curatie na 1e lijns therapie
    • meeste recidieven in 1e 2-3 jaar, 3% na 5 jaar
  • recidief
    • primair refractair DLBCL
      • definities verschillen: tot aan tot 3 maanden na einde CHx, jaar na diagnose, etc.
      • frequentie: 15%
      • SCHOLAR-1: RR 26%, CR 7%, mediane OS 6 months, 24% OS 2 jaar, echter, indien chemosensitief OS 3-jaar 50%
    • niet primair refractair
      • 40-60% kans op respons op 2e lijns inductie chemotherapie
      • bij respons op 2e lijns inductie chemotherapie: 50% EFS na AuSCT
  • PD-L1 geassocieerd met slechte prognose
    • ~25% incidentie
    • leidt tot influx T-cellen
    • gaat gepaard met respons op PD-1-remmer

4 PET-CT

  • zo mogelijk voor start therapie verrichten (ook voor start prednison)
  • eindevaluatie: mag low-dose
  • Deauville t/m 3 geldt als mCR bij eindevaluatie (Barrington, Curr Hematol Rep, 2016)
  • Deauville-score
    1. no uptake or no residual uptake (when used interim)
    2. slight uptake, but below blood pool (mediastinum)
    3. uptake above mediastinal, but below or equal to uptake in the liver
    4. uptake slightly to moderately higher than liver
    5. markedly increased uptake or any new lesion (on response evaluation)
  • een lage SUV(max) sluit geen transformatie uit (zie Noy et al.)

5 IPI

  • criteria (N Engl J Med 1993; 329:987-994):
    • stadium III/IV
    • performance status >2
    • verhoogd LDH
    • niet bij aaIPI: >60 jaar oud
    • niet bij aaIPI: >1 extranodale lokalisatie (milt telt niet)
    • alleen CNS-IPI: nier en/of bijnier betrokkenheid
  • zonder rituximab[1]:
Score Risk group 5-yr OS, percent CR rate, percent
0 to 1 Low risk 73 87
2 Low-intermediate risk 51 67
3 High-intermediate risk 43 55
4 to 5 High risk 26 44
  • met rituximab[2]:
Score 3-yr EFS 3-yr PFS 3-yr OS
0 to 1 81 87 91
2 69 75 81
3 53 59 65
4 to 5 50 50 59
  • aaIPI (>60 jaar oud)
Score Risk Group 5-yr OS, percent CR rate, percent
0 Low risk 56 91
1 Low risk 56 91
2 High-intermediate risk 37 56
3 High risk 21 36

6 Studies


Table 1: r/r DGBCL
naam Experimentele arm Controle n RR CR PFS OS med FU Auteur Jaar
  CTL019 fase I 14 50% 43% 43% 43% 28 m Schuster 2017
JULIET Tisagenlecleucel fase II 93 52% 40% 65% 49% @12m 14 m Schuster 2019
ZUMA-1 Axicabtagene fase II 101 82% 54% 42% @15m 52% @18m 18 m Neelapu 2017
  R-benda + pola R-benda 80   40% (+25%) +5m +7m   Sehn 2018
  Pixantrone mono-chemo 140   20% 5,3m 10,2m ns   Pettengell 2012

[1] The International Non-Hodgkin's Lymphoma Prognostic Factors Project. N Engl J Med 1993; 329:987.
[2] Ziepert et al. Standard International Prognostic Index remains a valid predictor of outcome for patients with aggressive CD20+ B-cell lymphoma in the rituximab era. J Clin Oncol 2010; 28:2373.

Voetnoten:

1
  • geen OS-voordeel versus R-CHOP

[10]

  • voor 6 i.p.v. 8 kuren, zie ook
  • RICOVER-60: bij lft >60 en R-CHOP14
  • Cunningham: lft >18, 6x R-CHOP14 vs 8x R-CHOP21
  • MInT trial: veelbelovende OS@3j 93% met 6R-CHOP21 (alleen aaIPI 0-1)
  • standaardarm voor alle IPI groepen in ROBUST, REMoDL-B, Phoenix, GOYA
2

HOVON-studie MBVP +/- R was negatief, evenwel wordt toch nog rituximab gegeven

3

zie HOVON 119
[4] Kuo et al. Blood 2012, 119:21. 29/50 pCR na antibiotica

  • 11/16 DGBCL de novo en 18/32 DGBCL uit MALT
  • mediaan pCR na 2,1 maanden bij DGBCL de novo en 5,0 bij DGBCl uit MALT
  • geen recidieven bij pCR, geen verlies van responskwaliteit bij falen op AB

[5]

[7]

  • BM pos en PET-CT neg: 3%
  • BM neg en PET-CT pos: 13%
  • voorspellende waarde PET-CT m.b.t. BM-betrokkenheid: sens 90% en spec 99%

[8]

  • Barrington. Curr Hematol Rep (2016) 11:185.
  • 7% upstaging t.o.v. CT

Auteur: Koen de Heer

Created: 2023-11-19 zo 08:56