Symptomatisch multipel myeloom (MM) en andere plasmaceldyscrasieen
Inhoudsopgave
Terug naar beginpagina de-heer.eu.
1 Onderzoek
- bij diagnose:
- standaard lab
- beenmergonderzoek: morfologie aspiraat, IFT, botbiopt incl. Congo-rood kleuring en indien <70 FISH-panel multpel myeloom
- CT-skelet
- b2-microglobuline
- vrije lichte ketens (k/l-ratio tot 3.1 normaal bij NF-stoornis, Nowrousian, Clin Cancer Res, 2005)
- denk aan POEMS (major criteria: peripheral neuropathy, osteosclerotic component bone lesion)
- nagaan definities plasmaceldyscrasieën en indicatie therapie (= symptomatisch MM)
- bij geen indicatie therapie: MRI-wervelkolom
- bij geen meetbare parameter: PET-CT
- >70 frailty score (calculator)
- eenvoudig onderzoek dat kan wijzen op amyloidose
- proteinurie: 24-uurs urine op eiwit en lichte ketens
- aPTT/T
- ECG (Musselini et al.)
- troponine/CK-MB (Mayo cardiac staging)
- evt. vetbiopt en orgaandiagnostiek/biopt, zie richtlijn amyloidose
- proteinurie: 24-uurs urine op eiwit en lichte ketens
- solitair plasmocytoom: biopt (uitsluiten carcinoom), PET/CT (of evt. CT-skelet en MRI wervelkolom/bekken)
- bij SPB: 30-50% "multiple solitary plasmacytomas"
- bij SPB: 30-50% "multiple solitary plasmacytomas"
- standaard lab
2 Therapie
2.1 Eerstelijns therapie symptomatisch multipel myeloom
2.1.1 Transplantabele patient
- transplantabel: in principe t/m 65 jaar en indien in goede klinische conditie t/m 70
- 4x D-VRD, HD cyclo, 1 of 2x HDM, 2x D-VRD, lenalidomide onderhoudstherapie
- D-VRD
- richtlijn adviseert vervanging bortezomib door carfilzomib (echter niet vergoed)
- IMiD-gerelateerde bijwerkingen, bij pnp bij presentatie, of wanneer pnp zou zijn vervelend gezien werk/hobby: 4x VCD
- richtlijn adviseert vervanging bortezomib door carfilzomib (echter niet vergoed)
- transplantatie
- 2 g/m2 of 1000-1250 mg/m2 cyclofosfamide als mobilisatie (met evt. plerixafor bij eerder daratumumab)
- doel is mobilisatie van 4 x 106/kg stamcellen
- dosis HDM 200 mg/m2 (bij klaring <40 mL/min: 140 mg/m2)
- tandem-HDM (de tweede 2-3 maanden na de eerste) bij ongunstige cytogenetica: 17p, t4;14, t14;16, mits na de 1e HDM een partiele respons is bereikt
- waarschijnlijk in toekomst enkel bij 17p
- 2 g/m2 of 1000-1250 mg/m2 cyclofosfamide als mobilisatie (met evt. plerixafor bij eerder daratumumab)
- consolidatietherapie met 2 kuren D-VRD na AuSCT
- ongeacht aantal transplantaties
- ook bij een tweede transplantatie als geen lena-onderhoud is gegeven
- Cassiopeia-studie: 30 dagen na consolidatie (indien conditie dit toelaat)
- ongeacht aantal transplantaties
- lenalidomide-onderhoud
- met 3 maanden starten
- lenalidomide 10 mg d1-21 q 28 dagen tot aan progressie, evt. dosisreductie
- op zich geen reden voor tromboseprofylaxe
- te overwegen eerst dosis tot therapeutische dosis verhogen bij progressie onder Len-onderhoud (en evt. dexa bijstarten)
- ook te overwegen na tweede AuSCT indien niet eeder gegeven
- met 3 maanden starten
- D-VRD
2.1.2 Niet-transplantabele patient
- indien frail: aanpassingen frequentie en dosis
- DaraLenDex of D-MPV volgens Mateos et al.
- DaraLenDex tot progressie of LenDex 18x (bij voorkeur voor orale therapie of korte behandeling)
- evt. na 9-12 cycli bij VGPR staken dexamethason en lenalidomide van 25 naar 10 mg
- LenDex evt. tot progressie bij minimaal VGPR en goede tolerantie (TTNT +2,5 jaar)
- evt. na 9-12 cycli bij VGPR staken dexamethason en lenalidomide van 25 naar 10 mg
- 9x D-MPV q 6 weken (in totaal 12 maanden) gevolgd door dara onderhoud tot progressie
- voorkeur bij nierfunctiestoornis
- geen melfalan indien SCT in toekomst mogelijk bij herstel van conditie: Dara-VD
- voorkeur bij nierfunctiestoornis
- DaraLenDex tot progressie of LenDex 18x (bij voorkeur voor orale therapie of korte behandeling)
- argumenten voor eerst bortezomib
- mogelijkheid tot geven van daratumumab
- nierfunctiestoornis
- hoog-risico cytogenetica
- wens tot kortere behandelduur
- hoog trombose-risico
- geen polyneuropathie
- mogelijkheid tot geven van daratumumab
2.2 Recidief
2.2.1 Stamceltransplantatiezaken
- allogene SCT
- bij eerste teken van biochemisch recidief na allo: overweeg DLI indien patiënt allo heeft ondergaan en geen GvHD gehad heeft
- allo enkel in studieverband te overwegen bij recidief 6-18 maanden na AuSCT en IMiD/proteasoomremmer
- bij eerste teken van biochemisch recidief na allo: overweeg DLI indien patiënt allo heeft ondergaan en geen GvHD gehad heeft
- autologe SCT
- indicatie:
- >2-3 jaar respons op AuSCT en 3 jaar indien Len-onderhoud gegeven is, of
- transplantabel maar geen AuSCT verricht in 1e lijn
- >2-3 jaar respons op AuSCT en 3 jaar indien Len-onderhoud gegeven is, of
- lenalidomide-onderhoud tenzij
- reeds gegeven, en
- len-refractair
- reeds gegeven, en
- inductie
- minimaal 4 kuren
- bij minimaal VGPR op inductie in 1e lijn: zelfde inductie
- bij geen VGPR op inductie in 1e lijn: recidiefschema
- minimaal 4 kuren
- indicatie:
2.2.2 Therapie bij recidief
- overwegingen
- relatieve contra-indicaties
- carfilzomib: hartfalen, dan stringente bloeddrukcontrole!
- daratumumab: obstructief longlijden
- bortezomib: polyneuropathie
- iedere proteasoomremmer: indien in triplet refractoriteit op andere proteasoomremmer (<2 maanden)
- carfilzomib: hartfalen, dan stringente bloeddrukcontrole!
- behoefte aan orale medicatie: lenalidomide, ixazomib, steroiden
- relatieve contra-indicaties
- na deelname HOVON 95: HOVON 114 (= PomCarDex-inductie gevolgd door PomDex vs Pom)
- bij meer dan VGPR en PFS of therapievrije interval >1 jaar: herhaling schema te overwegen
- lena-refractoriteit: progressie binnen 6 maanden na staken van welke dosis dan ook
- tweedelijns behandeling
- lena-refractair en eerder geen proteasoomremmer gegeven (of respons daarop):
- voorkeur: DaraCarDex (vergoed), IsaCarDex (niet vergoed) tenzij al anti-CD38-therapie gehad
- overig:
- DaraBorDex tenzij al anti-CD38-therapie gehad
- CarDex
- PomBorDex / PanBorDex
- BorDex
- DaraBorDex tenzij al anti-CD38-therapie gehad
- voorkeur: DaraCarDex (vergoed), IsaCarDex (niet vergoed) tenzij al anti-CD38-therapie gehad
- niet lena-refractair
- DaraLenDex tenzij al anti-CD38-therapie gehad
- CarLenDex tenbij PI-refractair
- IxaLenDex tenbij PI-refractair (oraal)
- EloLenDex
- indien >6 maanden tussen recidief en laatste behandeling met PI zit: Len-refractair schema
- DaraLenDex tenzij al anti-CD38-therapie gehad
- lena-refractair en eerder geen proteasoomremmer gegeven (of respons daarop):
- recidief na PI/IMID
- overweeg bovenstaande opties indien niet PI/IMiD refractair
- voorkeur klasse-switch
- en overstap van pred op dexa en vice versa
- overweeg bovenstaande opties indien niet PI/IMiD refractair
- PI/IMID-refractair
- stop therapie vanaf dit moment als
- na >1 kuur progressie, of
- na 4 kuren stabiele ziekte, of
- na 6 kuren geen PR
- na >1 kuur progressie, of
- REP
- daratumumab evt. bij lage tumorload en langzaam stijgend M-proteine tenzij reeds anti-CD38-therapie
- CarDex, ook na eerdere behandeling met bortezomib (wel minstens pauze van 2 maanden)
- PomCyDex
- EloPomDex of IsaPomDex tenzij reeds anti-CD38-therapie?
- CUP Teclistamab: anti-BCMS/CD3, Majestec1/2, 63% ORR, 40% CR, PFS 11m
- EP bij intolerantie IMID
- indien nog geen IMID gegeven vanwege intolerantie: Thal/Dex (of MPT)
- MP indien nog geen melfalan gehad
- dexamethason en palliatieve radiotherapie
- stop therapie vanaf dit moment als
- toekomst
- CAR-T (na 4 lijnen therapie, geen plateus)
- ide-cel, Abecma: ORR 73%, CR 35%, PFS 12m, OS 25m
- CRS, graad 3 of minder 6%
- CRS, graad 3 of minder 6%
- cilta-cel, CARTITUDE, anti-BCMA: ORR 97%, sCR 82%, PFS-2j 60%
- ide-cel, Abecma: ORR 73%, CR 35%, PFS 12m, OS 25m
- Melflufen
- Selinexor
- Belantamab mafodotin, conjugated to monomethyl auristatin-F (MMAF), bijwerkingen: visusklachten
- CAR-T (na 4 lijnen therapie, geen plateus)
2.2.3 Agressieve ziekte
- bijv: plasmablastaire of extramedullaire ziekte
- anthracyclinen vaker effectief dan bij niet-plasmablastaire ziekte: PAD of RAD
- continue druk op ziekte van belang: continu cyclo zoals bij REP / PomCyDex
- daratumumab monotherapie niet (voldoende snel) werkzaam
3 Prognose
3.1 Prognose MGUS en SMM
- kans op progressie tot symptomatisch multipel myeloom
- SMM: 10 percent per jaar –> controle 1x / 3-4 maanden
- na 1e 5 jaar: 3 percent per year for the next five years, and 1 to 2 percent per year for the following 10 years
- mediaan 4,8 jaar
- 50% binnen 2 jaar
- 25% nooit
- na 1e 5 jaar: 3 percent per year for the next five years, and 1 to 2 percent per year for the following 10 years
- MGUS: 1 percent per jaar –> controle 1x / jaar
- SMM: 10 percent per jaar –> controle 1x / 3-4 maanden
3.2 Prognose MM
- R-ISS onderscheidt 3 groepen: goed, intermediair en slecht, met mediane overleving van "nog niet bereikt bij follow-up", 7 jaar en 3,5 jaar [3]
- classificatie
- curves
- Palumbo, JCO, 2015: 4,445 patienten in 11 international multicenter clinical trials, from 2005 to 2012
- classificatie
- dubbelrefractair (Bor/Len-refractair): OS mediaan 9m
- cytogenetica
- t(14;16) bij diagnose
- eerste serie (15 patients): poor outcome
- daarna (32 patients): geen invloed
- still considered marker of high-risk disease (total therapy 3: inferior survival)
- eerste serie (15 patients): poor outcome
- complexe cytogenetica: invloed afhankelijk van onderzoek (Rajan, BCJ, 2015)
- bij FISH: effect niet duidelijk
- bij FISH: effect niet duidelijk
- t(14;16) bij diagnose
3.3 Prognose solitair plasmocytoom
- SPB in strikte zin: PFS 10% in 3 jaar
- negatief effect (grotere kans op progressie):
- SPB/SEP “with minimal marrow involvement”
- persisteren M-proteine na therapie, vooral indien >5 g/L
- SPB/SEP “with minimal marrow involvement”
- negatief effect (grotere kans op progressie):
- SEP
- <7% kans op lokaal recidief
- 10-15% kans op multipel myeloma (SEP with minimal marrow involvement 20%)
- <7% kans op lokaal recidief
4 Follow-up
- tumormarker
- er hoeft na diagnose slechts een parameter vervolgd te worden: kies de meest afwijkende
- kappa en lambda hoeven niet beide vervolgd te worden
- M-proteine of lichte ketens of totaal Ig (indien M-proteine niet kwantificeerbaar)
- PET-CT indien FDG-avide
- beenmerg
- M-proteine of lichte ketens of totaal Ig (indien M-proteine niet kwantificeerbaar)
- er hoeft na diagnose slechts een parameter vervolgd te worden: kies de meest afwijkende
- CT jaarlijks bij
- status na therapie MM
- smouldering MM
- status na therapie MM
5 Supportief
5.1 Tromboseprofylaxe
- bij lenalidomide-onderhoud ascal niet noodzakelijk, wel te overwegen bij risicofactoren
5.2 Osteoporose
- bij symptomatisch MM, of smouldering MM bij osteopenie
- 4 mg zoledronaat (Zometa) q 3 maanden
- formulier scannen en mailen aan zometa@eurocept-homecare.nl
- formulier scannen en mailen aan zometa@eurocept-homecare.nl
- duur niet duidelijk:
- in ieder geval gedurende 2 jaar
- daarna bij geen CR: tot in totaal 5 jaar continueren
- daarna bij wel CR: volgens CBO-richtlijn
- in ieder geval gedurende 2 jaar
- voor start bisfosfonaat tandheelkundige sanering
- bij tandheelkundige ingreep: antibiotische profylaxe gericht op Actinomyces (Augmentin of clindamycine)
- bij extractie liefst geen bisfonaten vanaf 3 maanden voor de extractie tot 3 maanden nadien
- denosumab te overwegen bij toxiciteit alendroninezuur of klaring <30 mL/min
5.3 Kyfoplastiek
- te overwegen bij persisterende en onvoldoende te bestrijden pijn door inzakkingsfracturen
5.4 Diarree
- bij lenalidomide: overweeg galzuurbindende harsen, bijv. colestyramine 4-6dd 4 gram
6 Andere dyscrasieen
6.1 Plasmacelleukemie
- eerstelijns therapie
- VRD gevolgd door auto/allo, of dubbele auto indien geen donor
- indien niet fit voor transplantatie: als MM
- VRD gevolgd door auto/allo, of dubbele auto indien geen donor
6.2 Solitair plasmocytoom
6.2.1 Definitie
- criteria
- PA-bewezen plasmocytoom
- geen myeloma defining criteria / CRAB
- <10% monoklonale plasmacellen
- M-proteine sluit niet uit (komt voor bij +/- 50%, bij SEP vaak IgA)
- bij radiologie slechts 1 afwijking
- PA-bewezen plasmocytoom
- varianten
- <10% monoklonale plasmacellen: “SEP/SPB with minimal marrow involvement” (bij +/- 40% van de patienten)
- SPB: solitair plasmocytoom bot
- SEP: solitair extramedullair plasmocytoom (vaak in hoofd/halsgebied)
- <10% monoklonale plasmacellen: “SEP/SPB with minimal marrow involvement” (bij +/- 40% van de patienten)
6.2.2 Therapie
- SPB/SEP: lokale RT, 35-50 Gy in 4 weken (SEP minimaal 40 Gy)
- SPB: gericht op tumor of gebied van tumor na complete resectie
- SEP: na complete resectie geen RT tenzij verdenking op residuale ziekte
- SPB: gericht op tumor of gebied van tumor na complete resectie
- "multiple solitary plasmacytomas”: onderwerp van discussie
- W&S, of
- als MM; volgens UpToDate bij 2 plasmacytomen zonder beenmergbetrokkenheid en bij beperkt bestralingsveld
- W&S, of
- plasmocytoom en bij beenmergonderzoek >10% plasmacellen: indien anderszins asymptomatisch evt. therapie als SPB/SEP waarna W&S
- controles bij curatieve intentie
- 1e 2 jaar: 1x/3 maanden
- 3 jaar daarna: 1x/6 maanden
- 5 jaar daarna: jaarlijks of 1x/2 jaar
- 1e 2 jaar: 1x/3 maanden
6.3 PGNMID
- geen gecontroleerde studies/richtlijn, eerder toegepaste aanpak:
- of een kloon aantoonbaar is maakt voor de therapie niet uit
- toxiciteit versus redden nierfunctie
- bij nierfunctieschade maar nog geen terminaal nierfalen:
- 6x daratumumab (Zand et al., op basis van serie van 11 patienten)
- "als bij multipel myeloom"
- 6x daratumumab (Zand et al., op basis van serie van 11 patienten)
- voor niertransplantatie (indien daartoe besloten wordt ondanks grote kans op snel recidief): half jaar BorDex te overwegen als bij multipel myeloom
- of een kloon aantoonbaar is maakt voor de therapie niet uit
7 Definities
- volgens IMWG criteria (conform Rajkumar et al, Lancet, 2014)
7.1 MM vs MGUS vs SMM
- criteria
- M-proteine of monoklonale plasmacelpopulatie
- of voor lichte keten MGUS: afwijkende κ/λ ratio, absoluut verhoogte lichte keten, BJ <0,5 g/24 u, geen zware keten aantoonbaar met immunofixatie
- of voor lichte keten MGUS: afwijkende κ/λ ratio, absoluut verhoogte lichte keten, BJ <0,5 g/24 u, geen zware keten aantoonbaar met immunofixatie
- een van de volgende criteria
- M-proteine >30 g/L of BJ >0,5 g, of
- >10% plasmacellen, of
- "myeloma defining event"
- calcium >2,75
- eGFR <40mL/min of kreat >177
- Hb <6,2
- osteolytische lesie >0,5 cm op CT
- ultra-high risk SMM (>80% kans op symptomatisch MM <2 jaar) = SLiM criteria
- >60% plasmacellen
- FLC-ratio >100
- indien op indicatie MRI verricht: >1 lesie >5 mm
- >60% plasmacellen
- calcium >2,75
- M-proteine >30 g/L of BJ >0,5 g, of
- M-proteine of monoklonale plasmacelpopulatie
- MM = 1 + 2
- MGUS = alleen 1 en geen amyloidose
- symptomatisch MM = MM + "myeloma defining event"
- smouldering MM (25% nooit symptomatisch)
- multipel myeloma zonder "myeloma defining events", en
- geen diagnose amyloidose
- multipel myeloma zonder "myeloma defining events", en
- high risk SMM
- IgA SMM
- immunoparese andere Ig's
- FLC-ratio ≥8 (maar <100)
- toename M-proteine ≥25% in 6 maanden (2x gemeten)
- PC% 50-60%
- circulerende PCs
- t(4;14) or del(17p) or 1q gain
- indien onderzoek om de e.o.a. reden verricht is:
- MRI with diffuse abnormalities or 1 focal lesion
- PET-CT with focal lesion with increased uptake without underlying osteolytic bone destruction
- MRI with diffuse abnormalities or 1 focal lesion
- IgA SMM
8 Studies
Dexa: niet hoe hoger hoe beter (Rajkumar, Lancet Oncol, 2010).
naam | lijn | Experimentele arm | Controle | n | RR | CR | PFS | OS | med FU | Auteur | Jaar |
---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
VTD | VCD | 16% (+8) | |||||||||
HDM | +1j | ||||||||||
H95 | 1 | HDM 1x | HDM 2x | + ~cytogen | Cavo | ||||||
MAIA | 1 | +Dara | LenDex | + | + | Facon | 2018 | ||||
FIRST | 1 | LenDex | MPT | + | |||||||
H87 | 1 | MPR-R | MPT | ||||||||
ALCYONE | 1 | D-MPV | MPV 9x | 706 | 91% (+17) | 42% (+18) | + | 16m | Matteos | ||
ENDEAVOR | 2-4 (B+) | CarDex | BorDex | 929 | 19m (+8) | + | Dimopoulos | ||||
DaraBorDex | 17m | ||||||||||
ASPIRE | r/r | CarLenDex | LenDex | 792 | 87% | 26m (+9) | 47m (+8) | Stewart | 2015 | ||
20% L, 65% B | |||||||||||
Pollux | >1 | DaraLenDex | 40m | Dimopoulos, FU | 2016 | ||||||
r/r | Daratumumab | +4m | |||||||||
r/r | Poma | 30% | +4m | ||||||||
REPEAT | r/r | REP | 69% | 12m | 29m | Nijhof | |||||
r/r | anti-BCMA | 38 | 66% | 8m | Trudel | ||||||
ELOQUENT-1 | r/r | +elotuzumab | LenDex | 19m | +4m | Dimopoulos, FU | |||||
r/r | CAR-T | Mouhiedienne | |||||||||
r/r | CAR-T anti-BCMA | Abbas | |||||||||
r/r | CAR-T anti-BCMA | Fan |