Multipel myeloom (MM)

Inhoudsopgave

Terug naar overzicht hematologische diagnosen http://de-heer.eu

1 definities

  • multipel myeloom:
    1. M-proteine of monoklonale plasmacelpopulatie, en
    2. een van de volgende criteria
      • M-proteine >30 g/L, of
      • >10% plasmacellen, of
      • indicatie therapie
  • MGUS: wel criterium 1 maar niet criterium 2
  • solitair plasmocytoom
    • PA-bewezen plasmocytoom
    • geen myeloma defining criteria / CRAB
    • geen monoklonale plasmacellen in beenmerg
      • <10% monoklonale plasmacellen: “SEP/SPB with minimal marrow involvement” (bij +/- 40% van de patienten)
      • >10%: multipel myeloom
    • M-proteine sluit niet uit (komt voor bij +/- 50%, bij SEP vaak IgA)
    • varianten
      • SPB: solitair plasmocytoom bot
      • SEP: solitair extramedullair plasmocytoom (vaak in hoofd/halsgebied)

2 verplicht onderzoek

  • standaard SEH-lab
  • beenmergonderzoek: morfologie aspiraat, IFT, botbiopt incl. Congo-rood kleuring
  • CT-skelet
  • vrije lichte ketens
  • eenvoudig onderzoek dat kan wijzen op amyloidose
    • uitsluiten proteinurie: 24-uurs urine op eiwit en lichte ketens
    • aPTT/PT
    • ECG
    • troponine/CK (Mayo cardiac staging)
  • bij symptomatisch MM:
    • transplantabele patient: cytogenetica (FISH-panel multpel myeloom)
    • ISS-score: b2-microglobuline en albumine
  • bij verdenking amyloidose:
    • troponine/pro-BNP
    • echo/MRI cor
    • vetaspiraat
    • biopt aangedaan orgaan: rectum, nier, lever, nervus suralis
  • bij verdenking solitair plasmocytoom
    • biopt (uitsluiten carcinoom)
    • PET/CT of naast CT-skelet MRI wervelkolom/bekken gezien therapeutische consequenties
      • SPB: 30-50% multiple asymptomatic lesions / "multiple solitary plasmacytomas"
      • SEP: voorkeur PET/CT vanwege ossale afwijkingen
    • uitsluiten POEMS: peripheral neuropathy, osteosclerotic component bone lesion, minor criteria
  • >70 jaar: IMWG frailty score (calculator)
    • ten behoeve van evt. dosisaanpassingen
    • voorspelt toxiciteit en effectiviteit
  • op indicatie:
    • cryoglobulinen
    • MRI wervelkolom
    • anti-factor H bij nierfunctiestoornis zonder cast nefropathie of monoklonale neerslag in de nieren (referentie 1, 2)

3 indicaties therapie

  • indicatie is volgens IMWG criteria (conform Rajkumar et al, Lancet, 2014)
    • symptomatisch multipel myeloom (= MM + "myeloma defining event")
    • ultra-high risk smouldering multipel myeloom
    • in geselecteerde gevallen high-risk smouldering multiple myeloma en oplopend M-proteine
    • "myeloma defining events": indien door myeloom
      • calcium >2,75
      • eGFR <40mL/min of kreat >177
      • Hb <6,2
      • osteolytische lesie >0,5 cm op CT
    • ultra-high risk SMM (>80% kans op symptomatisch MM <2 jaar), is MM plus:
      • >60% plasmacellen
      • FLC-ratio >100
      • indien op indicatie MRI verricht: >1 lesie >5 mm
  • smouldering multiple myeloma (SMM)
    • definitie: multipel myeloma dat
      • zonder "myeloma defining events", en
      • niet voldoet aan de criteria voor de diagnose amyloidose
    • 25% nooit symptomatisch: wait-and-see
    • high risk SMM (dus niet ultra-high risk SMM en geen indicatie therapie):
      • IgA SMM
      • immunoparese andere Ig's
      • FLC-ratio ≥8 (maar <100)
      • toename M-proteine ≥25% in 6 maanden (2x gemeten)
      • PC% 50-60%
      • circulerende PCs
      • t(4;14) or del(17p) or 1q gain
      • indien onderzoek om de e.o.a. reden verricht is:
        • MRI with diffuse abnormalities or 1 focal lesion
        • PET-CT with focal lesion with increased uptake without underlying osteolytic bone destruction

4 therapie

4.1 sympt MM, 1e lijn

4.1.1 transplantabele pt

  • Perseus-studie: D-VRD versus VRD

-4x VTD, HD cyclo, 1 of 2x HDM, lenalidomide onderhoudstherapie 1

  • noten bij inductietherapie
    • bij 1e teken pnp of wanneer pnp vervelend zou zijn gezien werk/hobby: over op VCD
    • VRD waarschijnlijk effectiever maar niet vergoed
    • bortezomib s.c.
    • bij bortezomib-geinduceerde polyneuropathie: KTD te overwegen, echter niet vergoed
  • transplantatie
    • 2 g/m2 of 1000-1250 mg/m2 cyclofosfamide als mobilisatie
    • doel is mobilisatie van 4 x 106/kg stamcellen
    • dosis HDM 200 mg/m2 (en 140 mg/m2 bij klaring <40 mL/min)
    • tandem-HDM (de tweede 2-3 maanden na de eerste) bij ongunstige cytogenetica: 17p, t4;14, t14;16 2
      • alleen mits na de 1e HDM een partiele respons is bereikt
    • bij very high-risk cytogenetica (-17p): upfront allogene SCT overwegen
  • consolidatietherapie met 2 kuren VRD of VTD te overwegen na AuSCT bij:
    • minder dan VGPR na stamceltransplantatie, en
    • na VTD een partiele remissie
  • onderhoud
    • binnen 3 maanden starten
    • lenalidomide 10 mg d1-21 q 28 dagen tot aan progressie
    • te overwegen eerst dosis tot therapeutische dosis verhogen bij progressie onder Len-onderhoud (dan tevens dexa bijstarten)

4.1.2 niet-transplantabele pt

  • HOVON 143 (open in Flevoziekenhuis), nog geopend voor "unfit"-te patiënten:
  • buiten studieverband
    1. D-MPV volgens Mateos et al.3 of LenDex
      • geen melfalan indien SCT in toekomst mogelijk bij herstel van conditie: Dara-VD
      • indien frail: aanpassingen frequentie en dosis
      • 9x D-VMP q 6 weken (in totaal 12 maanden) of
        • argumenten voor eerst bortezomib-bevattend schema boven LenDex:
          • mogelijkheid tot geven van daratumumab
          • nierfunctiestoornis
          • hoog-risico cytogenetica
          • wens tot kortere behandelduur
          • hoog trombose-risico
      • VRd, nog niet vergoed
        • argumenten voor:
          • ernstig COPD
      • 18x LenDex q 28 dagen (in totaal 18 maanden)
        • bij VGPR: na 1 jaar stop dexamethason en bij bijwerkingen lenalidomide dosisreductie tot 10 mg 1dd
        • behandeling tot progressie te overwegen indien een VGPR bereikt is zonder bijwerkingen (dan PFS +30 maanden)
        • argumenten voor eerst Len/Dex boven VMP
          • polyneuropathie
          • voorkeur voor orale therapie

4.2 sympt MM, recidief

4.2.1 stamceltransplantatie

  • allogene SCT
    • bij eerste teken van biochemisch recidief na allo: overweeg DLI indien patiënt allo heeft ondergaan en geen GvHD gehad heeft
    • allo te overwegen bij recidief 6-18 maanden na AuSCT
  • autologe SCT
    • indicatie:
      • >2-3 jaar respons op AuSCT en 3 jaar indien Len-onderhoud gegeven is
      • transplantabel maar geen AuSCT verricht in 1e lijn
    • lenalidomide-onderhoud tenzij
      • reeds gegeven
      • len-refractair
    • inductie
      • minimaal 4 kuren
      • bij minimaal VGPR op inductie in 1e lijn: zelfde inductie
        • maar geen VTD indien inmiddels len-refractair
      • bij geen VGPR op inductie in 1e lijn: recidiefschema

4.2.2 therapie bij recidief

  • relatieve contra-indicaties voor specifieke middelen
    • carfilzmoib: hartfalen, dan stringente bloeddrukcontrole!
    • daratumumab: obstructief longlijden
    • bortezomib: polyneuropathie
    • iedere proteasoomremmer: indien in triplet refractoriteit op andere proteasoomremmer (<2 maanden)
  • behoefte aan orale medicatie: lenalidomide, ixazomib, steroiden
  • na deelname HOVON 95: HOVON 114 (= PomCarDex-inductie gevolgd door PomDex vs Pom)
  • als in 1e lijns lenalidomide is gegeven: proteasoomremmer-bevattend regime
    1. CarDex tot progressie in ENDEAVOR-schema, Dimopoulos et. al. (PFS 19m)
      • enige variant waarvan OS-voordeel is aangetoond (t.o.v. BorDex 8 maanden, PFS 9m, curve)
      • bij snelle stijging M-proteine liever DaraBorDex
    2. DaraBorDex (PFS 17m, "trend naar betere OS")
      • argument voor DaraBorDex: del17p, t(4;14) en t(14;16)
    3. indien recidief na >1 jaar en bij minimaal VGPR op LenDex: toch LenDex herhalen plus evt. derde middel (zie verder)
      • respons wel minder dan bij IMID-naieve patient
  • als in 1e lijn bortezomib is gegeven DaraLenDex (OS nog niet bekend, PFS 40m, Dimoupulos, NEJM, 2016, Pollux), alternatief:
    1. CarLenDex in ASPIRE-schema: OS +8 m, PFS 26m (Stewart, NEJM, 2015 en Dimopulos, Hematologica, 2018)
    2. LenDex (PFS 15 m): minder aantrekkelijk bij del17p, t(4;14) of t(14;16)
    3. toch herbehandeling bortezomib (70% responskans, en korter dan eerste keer): niet de voorkeur
  • recidief na PI/IMID
    • overweeg herhaling bovenstaande opties, wederom voorkeur klasse-switch
    • schema kan herhaald worden bij lange respons op voorgaande toepassing
    • overweeg daarna onderstaande opties
  • PI/IMID-refractair
    1. stop therapie vanaf dit moment als
      1. na >1 kuur progressie, of
      2. na 4 kuren stabiele ziekte, of
      3. na 6 kuren geen PR
    2. daratumumab bij zeer lage tumorload en langzaam stijgend M-proteine: PFS +4 maanden, RR 30% (dan vaak >12 m)
    3. CarDex tot progressie in ENDEAVOR-schema (Dimopoulos et al., curve), ook na eerdere behandeling met bortezomib (wel minstens pauze van 2 maanden)4
    4. PomCyDex (RR 65%, PFS +5 m)
      • zonder cyclofosfamide: OS +4 maanden, RR 30%
      • REP bij niet-agressieve variant van myeloom volgens REPEAT-studie (respons 69%, PFS 12m, OS 29m) indien geen pomalidomide gegeven
      • EP bij intolerantie IMID
    5. indien nog geen IMID gegeven vanwege intolerantie: Thal/Dex (of MPT) 5
    6. MP indien nog geen melfalan gehad
    7. CDK9
    8. dexamethason en palliatieve radiotherapie

4.2.3 explosieve ziekte

  • aanvullende overwegingen bij plasmablastaire ziekte6:
    • anthracyclinen vaker effectief dan bij niet-plasmablastaire ziekte: PAD of RAD
    • continue druk op ziekte van belang: continu cyclo zoals bij REP / PomCyDex
    • daratumumab monotherapie niet (voldoende snel) werkzaam

4.3 follow-up

  • tumormarker
    • M-proteine tenzij niet kwantificeerbaar
    • indien M-proteine niet kwantificeerbaar varen op totaal-Ig
    • alleen vrije lichte keten vervolgen indien M-proteine niet kwantificeerbaar en totaal-Ig niet verhoogd
    • indien ook vrije lichte ketens niet verhoogd: varen op PET-CT indien FDG-aviditeit aantoonbaar
  • CT jaarlijks bij
    • status na therapie MM
    • smouldering MM

4.4 supportief

4.4.1 tromboseprofylaxe

  • bij lenalidomide-onderhoud ascal niet noodzakelijk, wel te overwegen bij risicofactoren

4.4.2 infectieprofylaxe

  • 12 weken levofloxacine / cotrimoxazol

4.4.3 osteoporose

  • 4 mg zoledronaat (Zometa) q 3 maanden
    • formulier scannen en mailen aan zometa@eurocept-homecare.nl
  • duur niet duidelijk:
    • in ieder geval gedurende 2 jaar
    • daarna bij geen CR: tot in totaal 5 jaar continueren
    • daarna bij wel CR: volgens CBO-richtlijn
  • voor start bisfosfonaat tandheelkundige sanering
  • bij tandheelkundige ingreep: antibiotische profylaxe gericht op Actinomyces (Augmentin of clindamycine)
  • bij extractie liefst geen bisfonaten vanaf 3 maanden voor de extractie tot 3 maanden nadien
  • denosumab te overwegen bij toxiciteit alendroninezuur of klaring <30 mL/min

4.4.4 kyfoplastiek

  • te overwegen bij persisterende en onvoldoende te bestrijden pijn door inzakkingsfracturen

4.4.5 diarree

  • bij lenalidomide: overweeg galzuurbindende harsen

4.5 plasmacelleukemie

  • eerstelijns therapie
    • conform H126 maar in plaats van carfilzomib lenalidomide, zie ook review v.d. Donk NTVH
    • <65-70:
      • 4x VRD, stamcelferese, HDM, 2x CRD, allo, onderhoud BorLen tot progressie
        • indien voor geen allo gekozen wordt: na HDM 2e HDM, 4x VRD, onderhoud BorLen tot progressie
    • >65-70: 8x VRD waarna onderhoud BorLen tot progressie

4.6 solitair plasmocytoom

  • SPB/SEP: lokale RT, 35-50 Gy in 4 weken (SEP minimaal 40 Gy)
    • SPB: gericht op tumor of gebied van tumor na complete resectie
    • SEP: na complete resectie geen adjuvante RT tenzij verdenking op residuale ziekte
  • "multiple solitary plasmacytomas”: onderwerp van discussie
    • W&S, of
    • als MM; volgens UpToDate als MM tenzij gelijktijdig 2 plasmacytomen zonder beenmergbetrokkenheid en bij beperkt bestralingsveld
  • plasmocytoom en bij beenmergonderzoek >10% plasmacellen: indien anderszins asymptomatisch evt. therapie als SPB/SEP waarna W&S
  • controles bij curatieve intentie
    • 1e 2 jaar: 1x/3 maanden
    • 3 jaar daarna: 1x/6 maanden
    • 5 jaar daarna: jaarlijks of 1x/2 jaar

4.7 PGNMID

  • of een kloon aantoonbaar is maakt voor de therapie niet uit
  • bij nierfunctieschade maar nog geen terminaal nierfalen: als bij multipel myeloom
  • voor niertransplantatie (indien daartoe besloten wordt ondanks grote kans op snel recidief): half jaar BorDex als bij multipel myeloom

5 Prognose

6 toekomst

7 Brieven

7.1 HOVON 143

  • In Almere loopt de HOVON 143-studie, een studie specifiek voor ouderen, naar een combinatie van middelen die hopelijk zowel effectief is als weinig toxisch, ook op hogere leeftijd. Het betreft de middelen daratumumab, ixazomib en dexamethason. De behandeling kent een intensieve fase van 9 maanden gevolgd door een onderhoudsfase met eenmaal per twee maanden een infuus daratumumab en wekelijks een tablet ixazomib.
  • Belangrijk, vanwege de daratumumab zal bij bloedtransfusie de Coombs-test positief zijn. Dit maakt het lastig voor een bloedbank. Wij typeerden daarom uitgebreid zijn bloedgroep en gaven hem een kaartje met deze informatie mee voor in zijn portemonnee.
  • De belangrijkste bijwerkingen betreffen gastro-intestinale klachten, infecties, huiduitslag, myelosuppressie en de bijwerkingen van dexamethason.

8 prognose

8.1 prognose MGUS en SMM

  • kans op progressie tot symptomatisch multipel myeloom
    • SMM: 10 percent per jaar –> controle 1x / 3-4 maanden
      • na 1e 5 jaar: 3 percent per year for the next five years, and 1 to 2 percent per year for the following 10 years
      • mediaan 4,8 jaar
      • 50% binnen 2 jaar
      • 25% nooit
    • MGUS: 1 percent per jaar –> controle 1x / jaar

8.2 prognose MM

  • R-ISS onderscheidt 3 groepen: goed, intermediair en slecht met mediane overleving van "nog niet bereikt bij follow-up", 7 jaar en 3,5 jaar 10
  • dubbelrefractair (Bor/Len-refractair): OS mediaan 9m
  • t(14;16) bij diagnose
    • eerste serie (15 patients): poor outcome
    • daarna (32 patients): geen invloed
    • still considered marker of high-risk disease (total therapy 3: inferior survival)
  • complexe cytogenetica: invloed afhankelijk van type onderzoek (Rajan, BCJ, 2015)
    • bij FISH niet duidelijk

8.3 prognose solitair plasmocytoom

  • SPB in strikte zin: PFS 10% in 3 jaar
    • negatief effect (grotere kans op progressie):
      • SPB/SEP “with minimal marrow involvement”
      • persisteren M-proteine na therapie, vooral indien >5 g/L
  • SEP
    • <7% kans op lokaal recidief
    • 10-15% kans op multipel myeloma (SEP with minimal marrow involvement 20%)

9 voetnoten

Voetnoten:

1

winst in overleving:

  • HDM: OS +1 jaar
  • VTD vs VCD: CR van 8 naar 16%, VGPR van 46 naar 65%
  • lena +2 jr PFS en +1 jr OS (wel 25% resistent, bij CR niet duidelijk)
2

- dubbeltransplantatie

  • HOVON 95
    • P: fit, 1e lijn
    • O: betere PFS bij dubbeltransplantatie versus een enkele transplantatie, met name bij t(4;14) and/or del(17p) and/or t(14;16):
3

- Dara-MPV

  • ALCYONE, https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29231133
    • P: fase 3, 706 pt, 1e lijn, ineligible for autologous stem-cell transplantation
    • I: 9x MPV
    • C: + daratumumab tot progressie
    • O: PFS met median follow-up 16.5 months
      • 18-month PFS 71.6% vs 50.2%
      • ORR 90.9% vs 73.9%
      • CR 42.6% vs 24.4%
      • MRD neg 22.3% vs 6.2%
      • daratumumab-associated infusion-related reactions occurred in 27.7% of the patients
4

- carfilzomib:

  • ASPIRE studie
    • P: 792 pt, tenzij Bor+Len-refractair, 20% eerder Len en 65% eerder Bor gehad
    • I: CarLenDex
    • C: LenDex
    • O: ORR 87%, mediane PFS 26.3m vs 17.6, OS 47.6m
  • ENDEAVOR studie
    • P: 929 pt, R/R MM met 1-3 eerdere behandelingen (+/- bortezomib)
    • I: CarDex tot progressie
    • C: BorDex
    • O: PFS mediane 18.7 vs 11.1
5

- MPT

  • FIRST-trial
    • P: 1e lijn
    • I: LenDex
    • C: MPT
    • O: kortere overleving dan LenDex
  • HOVOV 87
    • I: MPR-R
    • C: MPT
    • O: grotere toxiciteit dan MPR-R
6

DEFINITION NOT FOUND.

7

- Dara-LenDex

  • MAIA-studie, Facon, ASH 2018
    • P: fase 3, 1e lijn
    • I: LenDex + dara
    • C: LenDex
    • O: 45% reduction in the risk of progression or death, survival nog immature data
9

- anti-BCMA

  • Trudel et al. ASH
    • P: 38 patienten, fase 1
    • I: BMA117159
    • O: ORR 60%, 51% VGPR, PFS 8 maanden
10

- Palumbo, JCO, 2015.

  • P: 4,445 patienten in 11 international multicenter clinical trials, from 2005 to 2012​

Auteur: Koen de Heer

Created: 2019-06-13 do 21:46

Emacs 25.2.2 (Org mode 8.2.10)

Validate