Symptomatisch multipel myeloom (MM)

Inhoudsopgave

Terug naar beginpagina de-heer.eu.

1 Onderzoek

  • bij diagnose:
  • eenvoudig onderzoek dat kan wijzen op amyloidose
    • proteinurie: 24-uurs urine op eiwit en lichte ketens
    • aPTT/T
    • ECG (Musselini et al.)
    • troponine/CK-MB (Mayo cardiac staging)
  • onderzoek op indicatie
symptomatisch en transplantabel FISH-panel multpel myeloom
bijpassend beeld cryoglobulinen
rugpijn maar normale CT MRI wervelkolom
onbegrepen NF-stoornis anti-factor H indien bij biopt casts of monoklonale neerslag (ref 1, 2)
verdenking amyloidose echo/MRI cor
  vetaspiraat
  biopt aangedaan orgaan: rectum, nier, lever, nervus suralis
solitair plasmocytoom biopt (uitsluiten carcinoom)
  PET/CT, of CT-skelet en MRI wervelkolom/bekken
  - bij SPB: 30-50% "multiple solitary plasmacytomas"
  - bij SEP: voorkeur PET/CT vanwege ossale afwijkingen
>70 jaar overweeg IMWG frailty score (calculator)
  - ten behoeve van evt. dosisaanpassingen
  - voorspelt toxiciteit en effectiviteit

2 Therapie 1e lijn

2.1 Transplantabele patient

  • 4x VTD, HD cyclo, 1 of 2x HDM, lenalidomide onderhoudstherapie
    • VTD
      • bij pnp bij presentatie of wanneer pnp zou zijn vervelend gezien werk/hobby: 4x VCD
      • bij pnp tijdens behandeling: dosisreductie thalidomide
    • transplantatie
      • 2 g/m2 of 1000-1250 mg/m2 cyclofosfamide als mobilisatie
      • doel is mobilisatie van 4 x 106/kg stamcellen
      • dosis HDM 200 mg/m2 (bij klaring <40 mL/min: 140 mg/m2)
      • tandem-HDM (de tweede 2-3 maanden na de eerste) bij ongunstige cytogenetica: 17p, t4;14, t14;16, mits na de 1e HDM een partiele respons is bereikt
      • bij very high-risk cytogenetica (-17p): upfront allogene SCT overwegen
    • consolidatietherapie met 2 kuren VRD of VTD te overwegen na AuSCT bij
      • minder dan VGPR na stamceltransplantatie, en
      • na VTD een partiele remissie
    • onderhoud
      • binnen 3 maanden starten
      • lenalidomide 10 mg d1-21 q 28 dagen tot aan progressie
      • op zich geen reden voor tromboseprofylaxe
      • te overwegen eerst dosis tot therapeutische dosis verhogen bij progressie onder Len-onderhoud (dan tevens dexa bijstarten)

2.2 Niet-transplantabele patient

  • indien frail: aanpassingen frequentie en dosis
  • D-MPV volgens Mateos et al. of LenDex
    • geen melfalan indien SCT in toekomst mogelijk bij herstel van conditie: Dara-VD
    • 9x D-MPV q 6 weken (in totaal 12 maanden) of
    • 18x LenDex q 28 dagen (in totaal 18 maanden)
      • bij VGPR: stop na 1 jaar de dexa en bij bijwerkingen lenalidomide dosisreductie tot 10 mg 1dd
      • behandeling tot progressie te overwegen indien een VGPR bereikt is zonder bijwerkingen (dan PFS +30 maanden)
  • argumenten voor eerst bortezomib-bevattend schema boven LenDex
    • mogelijkheid tot geven van daratumumab
    • nierfunctiestoornis
    • hoog-risico cytogenetica
    • wens tot kortere behandelduur
    • hoog trombose-risico
  • argumenten voor eerst Len/Dex boven VMP
    • polyneuropathie
    • voorkeur voor orale therapie

3 Therapie recidief

3.1 Na eerder stamceltransplantatie

  • allogene SCT
    • bij eerste teken van biochemisch recidief na allo: overweeg DLI indien patiënt allo heeft ondergaan en geen GvHD gehad heeft
    • allo te overwegen bij recidief 6-18 maanden na AuSCT
  • autologe SCT
    • indicatie:
      • >2-3 jaar respons op AuSCT en 3 jaar indien Len-onderhoud gegeven is
      • transplantabel maar geen AuSCT verricht in 1e lijn
    • lenalidomide-onderhoud tenzij
      • reeds gegeven
      • len-refractair
    • inductie
      • minimaal 4 kuren
      • bij minimaal VGPR op inductie in 1e lijn: zelfde inductie
        • maar geen VTD indien inmiddels len-refractair
      • bij geen VGPR op inductie in 1e lijn: recidiefschema

3.2 Therapie bij recidief

  • overwegingen
    • relatieve contra-indicaties
      • carfilzomib: hartfalen, dan stringente bloeddrukcontrole!
      • daratumumab: obstructief longlijden
      • bortezomib: polyneuropathie
      • iedere proteasoomremmer: indien in triplet refractoriteit op andere proteasoomremmer (<2 maanden)
    • behoefte aan orale medicatie: lenalidomide, ixazomib, steroiden
  • na deelname HOVON 95: HOVON 114 (= PomCarDex-inductie gevolgd door PomDex vs Pom)
  • als in 1e lijns lenalidomide is gegeven: proteasoomremmer-bevattend regime
    1. CarDex, ook na Bor (wel >2m pauze)
    2. DaraBorDex
    3. indien recidief na >1 jaar en bij minimaal VGPR op LenDex: LenDex herhalen plus evt. derde middel (zie verder)
  • als in 1e lijn bortezomib is gegeven
    1. DaraLenDex
    2. CarLenDex
    3. LenDex
    4. toch herbehandeling bortezomib (70% responskans, en korter dan eerste keer)
  • recidief na PI/IMID
    • overweeg bovenstaande opties, voorkeur klasse-switch
    • een schema kan herhaald worden bij lange respons op voorgaande toepassing
    • overweeg daarna onderstaande opties
  • PI/IMID-refractair
    1. stop therapie vanaf dit moment als
      1. na >1 kuur progressie, of
      2. na 4 kuren stabiele ziekte, of
      3. na 6 kuren geen PR
    2. REP
    3. daratumumab bij lage tumorload en langzaam stijgend M-proteine
    4. CarDex, ook na eerdere behandeling met bortezomib (wel minstens pauze van 2 maanden)
    5. PomCyDex
    6. EP bij intolerantie IMID
    7. indien nog geen IMID gegeven vanwege intolerantie: Thal/Dex (of MPT)
    8. MP indien nog geen melfalan gehad
    9. dexamethason en palliatieve radiotherapie

3.3 Plasmablastaire ziekte

  • anthracyclinen vaker effectief dan bij niet-plasmablastaire ziekte: PAD of RAD
  • continue druk op ziekte van belang: continu cyclo zoals bij REP / PomCyDex
  • daratumumab monotherapie niet (voldoende snel) werkzaam

4 Follow-up

  • tumormarker
    • M-proteine tenzij niet kwantificeerbaar
    • indien M-proteine niet kwantificeerbaar varen op totaal-Ig
    • alleen vrije lichte keten vervolgen indien M-proteine niet kwantificeerbaar en totaal-Ig niet verhoogd
    • indien ook vrije lichte ketens niet verhoogd: varen op PET-CT indien FDG-aviditeit aantoonbaar
  • CT jaarlijks bij
    • status na therapie MM
    • smouldering MM

5 Supportief

5.1 Tromboseprofylaxe

  • bij lenalidomide-onderhoud ascal niet noodzakelijk, wel te overwegen bij risicofactoren

5.2 Osteoporose

  • 4 mg zoledronaat (Zometa) q 3 maanden
    • formulier scannen en mailen aan zometa@eurocept-homecare.nl
  • duur niet duidelijk:
    • in ieder geval gedurende 2 jaar
    • daarna bij geen CR: tot in totaal 5 jaar continueren
    • daarna bij wel CR: volgens CBO-richtlijn
  • voor start bisfosfonaat tandheelkundige sanering
  • bij tandheelkundige ingreep: antibiotische profylaxe gericht op Actinomyces (Augmentin of clindamycine)
  • bij extractie liefst geen bisfonaten vanaf 3 maanden voor de extractie tot 3 maanden nadien
  • denosumab te overwegen bij toxiciteit alendroninezuur of klaring <30 mL/min

5.3 Kyfoplastiek

  • te overwegen bij persisterende en onvoldoende te bestrijden pijn door inzakkingsfracturen

5.4 Diarree

  • bij lenalidomide: overweeg galzuurbindende harsen, bijv. colestyramine 4-6dd 4 gram

6 Plasmacelleukemie

  • eerstelijns therapie
    • conform H126 maar in plaats van carfilzomib lenalidomide, zie ook review v.d. Donk NTVH
    • <65-70:
      • 4x VRD, stamcelferese, HDM, 2x CRD, allo, onderhoud BorLen tot progressie
        • indien voor geen allo gekozen wordt: na HDM 2e HDM, 4x VRD, onderhoud BorLen tot progressie
    • >65-70: 8x VRD waarna onderhoud BorLen tot progressie

7 Solitair plasmocytoom

  • SPB/SEP: lokale RT, 35-50 Gy in 4 weken (SEP minimaal 40 Gy)
    • SPB: gericht op tumor of gebied van tumor na complete resectie
    • SEP: na complete resectie geen RT tenzij verdenking op residuale ziekte
  • "multiple solitary plasmacytomas”: onderwerp van discussie
    • W&S, of
    • als MM; volgens UpToDate bij 2 plasmacytomen zonder beenmergbetrokkenheid en bij beperkt bestralingsveld
  • plasmocytoom en bij beenmergonderzoek >10% plasmacellen: indien anderszins asymptomatisch evt. therapie als SPB/SEP waarna W&S
  • controles bij curatieve intentie
    • 1e 2 jaar: 1x/3 maanden
    • 3 jaar daarna: 1x/6 maanden
    • 5 jaar daarna: jaarlijks of 1x/2 jaar

8 PGNMID

  • geen gecontroleerde studies/richtlijn, eerder toegepaste aanpak:
    • of een kloon aantoonbaar is maakt voor de therapie niet uit
    • toxiciteit versus redden nierfunctie
    • bij nierfunctieschade maar nog geen terminaal nierfalen:
      • 6x daratumumab (Zand et al., op basis van serie van 11 patienten)
      • "als bij multipel myeloom"
    • voor niertransplantatie (indien daartoe besloten wordt ondanks grote kans op snel recidief): half jaar BorDex te overwegen als bij multipel myeloom

9 Studies

Dexa: niet hoe hoger hoe beter (Rajkumar, Lancet Oncol, 2010).

naam lijn Experimentele arm Controle n RR CR PFS OS med FU Auteur Jaar
    VTD VCD     16% (+8)          
    HDM           +1j      
H95 1 HDM 1x HDM 2x       + ~cytogen     Cavo  
MAIA 1 +Dara LenDex       + +   Facon 2018
FIRST 1 LenDex MPT         +      
H87 1 MPR-R MPT                
ALCYONE 1 D-MPV MPV 9x 706 91% (+17) 42% (+18) +   16m Matteos  
ENDEAVOR 2-4 (B+) CarDex BorDex 929     19m (+8) +   Dimopoulos  
    DaraBorDex         17m        
ASPIRE r/r CarLenDex LenDex 792 87%   26m (+9) 47m (+8)   Stewart 2015
  20% L, 65% B                    
Pollux >1 DaraLenDex         40m     Dimopoulos, FU 2016
  r/r Daratumumab         +4m        
  r/r Poma     30%   +4m        
REPEAT r/r REP     69%   12m 29m   Nijhof  
  r/r anti-BCMA   38 66%   8m     Trudel  
ELOQUENT-1 r/r +elotuzumab LenDex       19m +4m   Dimopoulos, FU  
  r/r CAR-T               Mouhiedienne  
  r/r CAR-T anti-BCMA               Abbas  
  r/r CAR-T anti-BCMA               Fan  

10 Brieven

10.1 HOVON 143

  • In Almere loopt de HOVON 143-studie, een studie specifiek voor ouderen, naar een combinatie van middelen die hopelijk zowel effectief is als weinig toxisch, ook op hogere leeftijd. Het betreft de middelen daratumumab, ixazomib en dexamethason. De behandeling kent een intensieve fase van 9 maanden gevolgd door een onderhoudsfase met eenmaal per twee maanden een infuus daratumumab en wekelijks een tablet ixazomib.
  • Belangrijk, vanwege de daratumumab zal bij bloedtransfusie de Coombs-test positief zijn. Dit maakt het lastig voor een bloedbank. Wij typeerden daarom uitgebreid zijn bloedgroep en gaven hem een kaartje met deze informatie mee voor in zijn portemonnee.
  • De belangrijkste bijwerkingen betreffen gastro-intestinale klachten, infecties, huiduitslag, myelosuppressie en de bijwerkingen van dexamethason.

11 Prognose

11.1 Prognose MGUS en SMM

  • kans op progressie tot symptomatisch multipel myeloom
    • SMM: 10 percent per jaar –> controle 1x / 3-4 maanden
      • na 1e 5 jaar: 3 percent per year for the next five years, and 1 to 2 percent per year for the following 10 years
      • mediaan 4,8 jaar
      • 50% binnen 2 jaar
      • 25% nooit
    • MGUS: 1 percent per jaar –> controle 1x / jaar

11.2 Prognose MM

  • R-ISS onderscheidt 3 groepen: goed, intermediair en slecht met mediane overleving van "nog niet bereikt bij follow-up", 7 jaar en 3,5 jaar [3]
    • classificatie
    • curves
    • Palumbo, JCO, 2015: 4,445 patienten in 11 international multicenter clinical trials, from 2005 to 2012​
  • dubbelrefractair (Bor/Len-refractair): OS mediaan 9m
  • t(14;16) bij diagnose
    • eerste serie (15 patients): poor outcome
    • daarna (32 patients): geen invloed
    • still considered marker of high-risk disease (total therapy 3: inferior survival)
  • complexe cytogenetica: invloed afhankelijk van onderzoek (Rajan, BCJ, 2015)
    • bij FISH: effect niet duidelijk

11.3 Prognose solitair plasmocytoom

  • SPB in strikte zin: PFS 10% in 3 jaar
    • negatief effect (grotere kans op progressie):
      • SPB/SEP “with minimal marrow involvement”
      • persisteren M-proteine na therapie, vooral indien >5 g/L
  • SEP
    • <7% kans op lokaal recidief
    • 10-15% kans op multipel myeloma (SEP with minimal marrow involvement 20%)

12 Definities

  • multipel myeloom versus MGUS, criteria:
    1. M-proteine of monoklonale plasmacelpopulatie, en
    2. een van de volgende criteria
      • M-proteine >30 g/L, of
      • >10% plasmacellen, of
      • "myeloma defining event"
        • calcium >2,75
        • eGFR <40mL/min of kreat >177
        • Hb <6,2
        • osteolytische lesie >0,5 cm op CT
  • multipel myeloom: criterium 1 plus 2
  • MGUS: criterium 1 en niet criterium 2
  • symptomatisch multipel myeloom = MM + "myeloma defining event"
  • smouldering multiple myeloma (SMM, 25% nooit symptomatisch)
    • multipel myeloma zonder "myeloma defining events", en
    • geen diagnose amyloidose
    • high risk SMM
      • IgA SMM
      • immunoparese andere Ig's
      • FLC-ratio ≥8 (maar <100)
      • toename M-proteine ≥25% in 6 maanden (2x gemeten)
      • PC% 50-60%
      • circulerende PCs
      • t(4;14) or del(17p) or 1q gain
      • indien onderzoek om de e.o.a. reden verricht is:
        • MRI with diffuse abnormalities or 1 focal lesion
        • PET-CT with focal lesion with increased uptake without underlying osteolytic bone destruction
    • ultra-high risk SMM (>80% kans op symptomatisch MM <2 jaar)
      • >60% plasmacellen
      • FLC-ratio >100
      • indien op indicatie MRI verricht: >1 lesie >5 mm
  • solitair plasmocytoom
    • criteria
      • PA-bewezen plasmocytoom
      • geen myeloma defining criteria / CRAB
      • <10% monoklonale plasmacellen
      • M-proteine sluit niet uit (komt voor bij +/- 50%, bij SEP vaak IgA)
    • varianten
      • <10% monoklonale plasmacellen: “SEP/SPB with minimal marrow involvement” (bij +/- 40% van de patienten)
      • SPB: solitair plasmocytoom bot
      • SEP: solitair extramedullair plasmocytoom (vaak in hoofd/halsgebied)

13 Indicaties therapie

  • volgens IMWG criteria (conform Rajkumar et al, Lancet, 2014)
    • symptomatisch multipel myeloom
    • ultra-high risk smouldering multipel myeloom
    • in geselecteerde gevallen high-risk smouldering multiple myeloma en oplopend M-proteine

14 Referenties

15 voetnoten

Auteur: Koen de Heer

Created: 2021-08-24 di 08:17