Symptomatisch multipel myeloom (MM) en andere plasmaceldyscrasieen

Inhoudsopgave

1. Onderzoek
- 1.1. onderzoek op indicatie
2. Therapie
- 2.1. Eerstelijns therapie symptomatisch multipel myeloom
  - 2.1.1. Transplantabele patient
  - 2.1.2. Niet-transplantabele patient
- 2.2. Recidief
3. Prognose
4. Follow-up
5. Supportief
6. Andere dyscrasieen
7. Definities
- 7.1. MM vs MGUS vs SMM
8. Brief
9. Studies

1 Onderzoek

bij diagnose:
- standaard lab
- beenmergonderzoek: morfologie aspiraat, IFT, botbiopt incl. Congo-rood kleuring en indien <70 FISH-panel multpel myeloom
- CT-skelet
- b2-microglobuline
- vrije lichte ketens (k/l-ratio tot 3.1 normaal bij NF-stoornis, Nowrousian, Clin Cancer Res, 2005)
- denk aan POEMS (major criteria: peripheral neuropathy, osteosclerotic component bone lesion)
- nagaan definities plasmaceldyscrasieën en indicatie therapie (= symptomatisch MM)
- bij geen indicatie therapie: MRI-wervelkolom
- bij geen meetbare parameter: PET-CT
- >70 frailty score (calculator)
- eenvoudig onderzoek dat kan wijzen op amyloidose
  - proteinurie: 24-uurs urine op eiwit en lichte ketens
  - aPTT/T
  - ECG (Musselini et al.)
  - troponine/CK-MB (Mayo cardiac staging)
  - evt. vetbiopt en orgaandiagnostiek/biopt, zie richtlijn amyloidose
- solitair plasmocytoom: biopt (uitsluiten carcinoom), PET/CT (of evt. CT-skelet en MRI wervelkolom/bekken)
  - bij SPB: 30-50% "multiple solitary plasmacytomas"

1.1 onderzoek op indicatie

bijpassend beeld	cryoglobulinen
rugpijn maar normale CT	MRI wervelkolom
onbegrepen NF-stoornis	anti-factor H indien bij biopt casts of monoklonale neerslag (ref 1, 2)

2 Therapie

2.1 Eerstelijns therapie symptomatisch multipel myeloom

2.1.1 Transplantabele patient

4x D-VRD, HD cyclo, 1 of 2x HDM, 2x D-VRD, lenalidomide onderhoudstherapie
- D-VRD
  - richtlijn adviseert vervanging bortezomib door carfilzomib (echter niet vergoed)
  - IMiD-gerelateerde bijwerkingen, bij pnp bij presentatie, of wanneer pnp zou zijn vervelend gezien werk/hobby: 4x VCD
- transplantatie
  - 2 g/m2 of 1000-1250 mg/m2 cyclofosfamide als mobilisatie (met evt. plerixafor bij eerder daratumumab)
  - doel is mobilisatie van 4 x 10⁶/kg stamcellen
  - dosis HDM 200 mg/m2 (bij klaring <40 mL/min: 140 mg/m2)
  - tandem-HDM (de tweede 2-3 maanden na de eerste) bij ongunstige cytogenetica: 17p, t4;14, t14;16, mits na de 1e HDM een partiele respons is bereikt
  - waarschijnlijk in toekomst enkel bij 17p
- consolidatietherapie met 2 kuren D-VRD na AuSCT
  - ongeacht aantal transplantaties
  - ook bij een tweede transplantatie als geen lena-onderhoud is gegeven
  - Cassiopeia-studie: 30 dagen na consolidatie (indien conditie dit toelaat)
- lenalidomide-onderhoud
  - met 3 maanden starten
  - lenalidomide 10 mg d1-21 q 28 dagen tot aan progressie, evt. dosisreductie
  - op zich geen reden voor tromboseprofylaxe
  - te overwegen eerst dosis tot therapeutische dosis verhogen bij progressie onder Len-onderhoud (en evt. dexa bijstarten)
  - ook te overwegen na tweede AuSCT indien niet eeder gegeven

2.1.2 Niet-transplantabele patient

indien frail: aanpassingen frequentie en dosis
DaraLenDex of D-MPV volgens Mateos et al.
1. DaraLenDex tot progressie of LenDex 18x (bij voorkeur voor orale therapie of korte behandeling)
  - evt. na 9-12 cycli bij VGPR staken dexamethason en lenalidomide van 25 naar 10 mg
  - LenDex evt. tot progressie bij minimaal VGPR en goede tolerantie (TTNT +2,5 jaar)
2. 9x D-MPV q 6 weken (in totaal 12 maanden) gevolgd door dara onderhoud tot progressie
  - voorkeur bij nierfunctiestoornis
  - geen melfalan indien SCT in toekomst mogelijk bij herstel van conditie: Dara-VD
argumenten voor eerst bortezomib
- mogelijkheid tot geven van daratumumab
- nierfunctiestoornis
- hoog-risico cytogenetica
- wens tot kortere behandelduur
- hoog trombose-risico
- geen polyneuropathie

2.2 Recidief

2.2.1 Stamceltransplantatiezaken

allogene SCT
- bij eerste teken van biochemisch recidief na allo: overweeg DLI indien patiënt allo heeft ondergaan en geen GvHD gehad heeft
- allo enkel in studieverband te overwegen bij recidief 6-18 maanden na AuSCT en IMiD/proteasoomremmer
autologe SCT
- indicatie:
  - >2-3 jaar respons op AuSCT en 3 jaar indien Len-onderhoud gegeven is, of
  - transplantabel maar geen AuSCT verricht in 1e lijn
- lenalidomide-onderhoud tenzij
  - reeds gegeven, en
  - len-refractair
- inductie
  - minimaal 4 kuren
  - bij minimaal VGPR op inductie in 1e lijn: zelfde inductie
  - bij geen VGPR op inductie in 1e lijn: recidiefschema

2.2.2 Therapie bij recidief

overwegingen
- relatieve contra-indicaties
  - carfilzomib: hartfalen, dan stringente bloeddrukcontrole!
  - daratumumab: obstructief longlijden
  - bortezomib: polyneuropathie
  - iedere proteasoomremmer: indien in triplet refractoriteit op andere proteasoomremmer (<2 maanden)
- behoefte aan orale medicatie: lenalidomide, ixazomib, steroiden
na deelname HOVON 95: HOVON 114 (= PomCarDex-inductie gevolgd door PomDex vs Pom)
bij meer dan VGPR en PFS of therapievrije interval >1 jaar: herhaling schema te overwegen
lena-refractoriteit: progressie binnen 6 maanden na staken van welke dosis dan ook
tweedelijns behandeling
- lena-refractair en eerder geen proteasoomremmer gegeven (of respons daarop):
  - voorkeur: DaraCarDex (vergoed), IsaCarDex (niet vergoed) tenzij al anti-CD38-therapie gehad
  - overig:
    1. DaraBorDex tenzij al anti-CD38-therapie gehad
    2. CarDex
    3. PomBorDex / PanBorDex
    4. BorDex
- niet lena-refractair
  1. DaraLenDex tenzij al anti-CD38-therapie gehad
  2. CarLenDex tenbij PI-refractair
  3. IxaLenDex tenbij PI-refractair (oraal)
  4. EloLenDex
  5. indien >6 maanden tussen recidief en laatste behandeling met PI zit: Len-refractair schema
recidief na PI/IMID
- overweeg bovenstaande opties indien niet PI/IMiD refractair
- voorkeur klasse-switch
- en overstap van pred op dexa en vice versa
PI/IMID-refractair
1. stop therapie vanaf dit moment als
  1. na >1 kuur progressie, of
  2. na 4 kuren stabiele ziekte, of
  3. na 6 kuren geen PR
2. REP
3. daratumumab evt. bij lage tumorload en langzaam stijgend M-proteine tenzij reeds anti-CD38-therapie
4. CarDex, ook na eerdere behandeling met bortezomib (wel minstens pauze van 2 maanden)
5. PomCyDex
6. EloPomDex of IsaPomDex tenzij reeds anti-CD38-therapie?
7. CUP Teclistamab: anti-BCMS/CD3, Majestec1/2, 63% ORR, 40% CR, PFS 11m
8. EP bij intolerantie IMID
9. indien nog geen IMID gegeven vanwege intolerantie: Thal/Dex (of MPT)
10. MP indien nog geen melfalan gehad
11. dexamethason en palliatieve radiotherapie
toekomst
- CAR-T (na 4 lijnen therapie, geen plateus)
  - ide-cel, Abecma: ORR 73%, CR 35%, PFS 12m, OS 25m
    - CRS, graad 3 of minder 6%
  - cilta-cel, CARTITUDE, anti-BCMA: ORR 97%, sCR 82%, PFS-2j 60%
- Melflufen
- Selinexor
- Belantamab mafodotin, conjugated to monomethyl auristatin-F (MMAF), bijwerkingen: visusklachten

2.2.3 Agressieve ziekte

bijv: plasmablastaire of extramedullaire ziekte
anthracyclinen vaker effectief dan bij niet-plasmablastaire ziekte: PAD of RAD
continue druk op ziekte van belang: continu cyclo zoals bij REP / PomCyDex
daratumumab monotherapie niet (voldoende snel) werkzaam

3 Prognose

3.1 Prognose MGUS en SMM

kans op progressie tot symptomatisch multipel myeloom
- SMM: 10 percent per jaar –> controle 1x / 3-4 maanden
  - na 1e 5 jaar: 3 percent per year for the next five years, and 1 to 2 percent per year for the following 10 years
  - mediaan 4,8 jaar
  - 50% binnen 2 jaar
  - 25% nooit
- MGUS: 1 percent per jaar –> controle 1x / jaar

3.2 Prognose MM

R-ISS onderscheidt 3 groepen: goed, intermediair en slecht, met mediane overleving van "nog niet bereikt bij follow-up", 7 jaar en 3,5 jaar [3]
- classificatie
- curves
- Palumbo, JCO, 2015: 4,445 patienten in 11 international multicenter clinical trials, from 2005 to 2012
dubbelrefractair (Bor/Len-refractair): OS mediaan 9m
cytogenetica
- t(14;16) bij diagnose
  - eerste serie (15 patients): poor outcome
  - daarna (32 patients): geen invloed
  - still considered marker of high-risk disease (total therapy 3: inferior survival)
- complexe cytogenetica: invloed afhankelijk van onderzoek (Rajan, BCJ, 2015)
  - bij FISH: effect niet duidelijk

3.3 Prognose solitair plasmocytoom

SPB in strikte zin: PFS 10% in 3 jaar
- negatief effect (grotere kans op progressie):
  - SPB/SEP “with minimal marrow involvement”
  - persisteren M-proteine na therapie, vooral indien >5 g/L
SEP
- <7% kans op lokaal recidief
- 10-15% kans op multipel myeloma (SEP with minimal marrow involvement 20%)

4 Follow-up

tumormarker
- er hoeft na diagnose slechts een parameter vervolgd te worden: kies de meest afwijkende
- kappa en lambda hoeven niet beide vervolgd te worden
  1. M-proteine of lichte ketens of totaal Ig (indien M-proteine niet kwantificeerbaar)
  2. PET-CT indien FDG-avide
  3. beenmerg
CT jaarlijks bij
- status na therapie MM
- smouldering MM

5 Supportief

5.1 Tromboseprofylaxe

bij lenalidomide-onderhoud ascal niet noodzakelijk, wel te overwegen bij risicofactoren

5.2 Osteoporose

bij symptomatisch MM, of smouldering MM bij osteopenie
4 mg zoledronaat (Zometa) q 3 maanden
- formulier scannen en mailen aan zometa@eurocept-homecare.nl
duur niet duidelijk:
- in ieder geval gedurende 2 jaar
- daarna bij geen CR: tot in totaal 5 jaar continueren
- daarna bij wel CR: volgens CBO-richtlijn
voor start bisfosfonaat tandheelkundige sanering
bij tandheelkundige ingreep: antibiotische profylaxe gericht op Actinomyces (Augmentin of clindamycine)
bij extractie liefst geen bisfonaten vanaf 3 maanden voor de extractie tot 3 maanden nadien
denosumab te overwegen bij toxiciteit alendroninezuur of klaring <30 mL/min

5.3 Kyfoplastiek

te overwegen bij persisterende en onvoldoende te bestrijden pijn door inzakkingsfracturen

5.4 Diarree

bij lenalidomide: overweeg galzuurbindende harsen, bijv. colestyramine 4-6dd 4 gram

6 Andere dyscrasieen

6.1 Plasmacelleukemie

eerstelijns therapie
- VRD gevolgd door auto/allo, of dubbele auto indien geen donor
- indien niet fit voor transplantatie: als MM

6.2 Solitair plasmocytoom

6.2.1 Definitie

criteria
- PA-bewezen plasmocytoom
- geen myeloma defining criteria / CRAB
- <10% monoklonale plasmacellen
- M-proteine sluit niet uit (komt voor bij +/- 50%, bij SEP vaak IgA)
- bij radiologie slechts 1 afwijking
varianten
- <10% monoklonale plasmacellen: “SEP/SPB with minimal marrow involvement” (bij +/- 40% van de patienten)
- SPB: solitair plasmocytoom bot
- SEP: solitair extramedullair plasmocytoom (vaak in hoofd/halsgebied)

6.2.2 Therapie

SPB/SEP: lokale RT, 35-50 Gy in 4 weken (SEP minimaal 40 Gy)
- SPB: gericht op tumor of gebied van tumor na complete resectie
- SEP: na complete resectie geen RT tenzij verdenking op residuale ziekte
"multiple solitary plasmacytomas”: onderwerp van discussie
- W&S, of
- als MM; volgens UpToDate bij 2 plasmacytomen zonder beenmergbetrokkenheid en bij beperkt bestralingsveld
plasmocytoom en bij beenmergonderzoek >10% plasmacellen: indien anderszins asymptomatisch evt. therapie als SPB/SEP waarna W&S
controles bij curatieve intentie
- 1e 2 jaar: 1x/3 maanden
- 3 jaar daarna: 1x/6 maanden
- 5 jaar daarna: jaarlijks of 1x/2 jaar

6.3 PGNMID

geen gecontroleerde studies/richtlijn, eerder toegepaste aanpak:
- of een kloon aantoonbaar is maakt voor de therapie niet uit
- toxiciteit versus redden nierfunctie
- bij nierfunctieschade maar nog geen terminaal nierfalen:
  - 6x daratumumab (Zand et al., op basis van serie van 11 patienten)
  - "als bij multipel myeloom"
- voor niertransplantatie (indien daartoe besloten wordt ondanks grote kans op snel recidief): half jaar BorDex te overwegen als bij multipel myeloom

7 Definities

volgens IMWG criteria (conform Rajkumar et al, Lancet, 2014)

7.1 MM vs MGUS vs SMM

criteria
1. M-proteine of monoklonale plasmacelpopulatie
  - of voor lichte keten MGUS: afwijkende κ/λ ratio, absoluut verhoogte lichte keten, BJ <0,5 g/24 u, geen zware keten aantoonbaar met immunofixatie
2. een van de volgende criteria
  - M-proteine >30 g/L of BJ >0,5 g, of
  - >10% plasmacellen, of
  - "myeloma defining event"
    - calcium >2,75
    - eGFR <40mL/min of kreat >177
    - Hb <6,2
    - osteolytische lesie >0,5 cm op CT
    - ultra-high risk SMM (>80% kans op symptomatisch MM <2 jaar) = SLiM criteria
      - >60% plasmacellen
      - FLC-ratio >100
      - indien op indicatie MRI verricht: >1 lesie >5 mm
MM = 1 + 2
MGUS = alleen 1 en geen amyloidose
symptomatisch MM = MM + "myeloma defining event"
smouldering MM (25% nooit symptomatisch)
- multipel myeloma zonder "myeloma defining events", en
- geen diagnose amyloidose
high risk SMM
- IgA SMM
- immunoparese andere Ig's
- FLC-ratio ≥8 (maar <100)
- toename M-proteine ≥25% in 6 maanden (2x gemeten)
- PC% 50-60%
- circulerende PCs
- t(4;14) or del(17p) or 1q gain
- indien onderzoek om de e.o.a. reden verricht is:
  - MRI with diffuse abnormalities or 1 focal lesion
  - PET-CT with focal lesion with increased uptake without underlying osteolytic bone destruction

8 Brief

Op basis van bovenstaande resultaten is er sprake van zogenaamd "smouldering multiple myeloma", een vroeg stadium van multipel myeloom, een vorm van beenmergkanker. Er bestaat op dit moment geen indicaties voor behandeling, maar patiënt zal nauwgezet vervolgd worden. Ik heb patiënt geïnformeerd over de diagnose en het beleid. Hij zal alertheid zijn op de ontwikkeling van nieuwe klachten.

Verzoek aan u als huisarts:
Attente controle op symptomen zoals botpijn, gewichtsverlies of terugkerende infecties.
Bij klinische verdenking op progressie graag laagdrempelig contact met ons opnemen.

Bij vragen of bij klinische verslechtering ben ik uiteraard bereikbaar voor overleg.

9 Studies

Dexa: niet hoe hoger hoe beter (Rajkumar, Lancet Oncol, 2010).

naam	lijn	Experimentele arm	Controle	n	RR	CR	PFS	OS	med FU	Auteur	Jaar
		VTD	VCD			16% (+8)
		HDM						+1j
H95	1	HDM 1x	HDM 2x				+ ~cytogen			Cavo
MAIA	1	+Dara	LenDex				+	+		Facon	2018
FIRST	1	LenDex	MPT					+
H87	1	MPR-R	MPT
ALCYONE	1	D-MPV	MPV 9x	706	91% (+17)	42% (+18)	+		16m	Matteos
ENDEAVOR	2-4 (B+)	CarDex	BorDex	929			19m (+8)	+		Dimopoulos
		DaraBorDex					17m
ASPIRE	r/r	CarLenDex	LenDex	792	87%		26m (+9)	47m (+8)		Stewart	2015
	20% L, 65% B
Pollux	>1	DaraLenDex					40m			Dimopoulos, FU	2016
	r/r	Daratumumab					+4m
	r/r	Poma			30%		+4m
REPEAT	r/r	REP			69%		12m	29m		Nijhof
	r/r	anti-BCMA		38	66%		8m			Trudel
ELOQUENT-1	r/r	+elotuzumab	LenDex				19m	+4m		Dimopoulos, FU
	r/r	CAR-T								Mouhiedienne
	r/r	CAR-T anti-BCMA								Abbas
	r/r	CAR-T anti-BCMA								Fan