Multipel myeloom (MM)

Inhoudsopgave

Terug naar overzicht hematologische diagnosen http://de-heer.eu

1 definities

  • multipel myeloom:
    1. M-proteine of monoklonale plasmacelpopulatie, en
    2. een van de volgende criteria
      • M-proteine >30 g/L, of
      • >10% plasmacellen, of
      • indicatie therapie
  • MGUS: wel criterium 1 maar niet criterium 2

2 verplicht onderzoek

  • standaard SEH-lab
  • beenmergonderzoek: morfologie aspiraat, IFT, botbiopt incl. Congo-rood kleuring
  • CT-skelet
  • vrije lichte ketens
  • eenvoudig onderzoek dat kan wijzen op amyloidose
    • uitsluiten proteinurie: 24-uurs urine op eiwit en lichte ketens
    • aPTT/PT
    • ECG
    • troponine/CK (Mayo cardiac staging)
  • bij symptomatisch MM:
    • transplantabele patient: cytogenetica (FISH-panel multpel myeloom)
    • ISS-score: b2-microglobuline en albumine
  • op indicatie:
    • cryoglobulinen
    • MRI wervelkolom
  • bij verdenking amyloidose
    • troponine/pro-BNP
    • echo/MRI cor
    • vetaspiraat
    • biopt aangedaan orgaan: rectum, nier, lever, nervus suralis
  • richtlijn >70 jaar: geriatric assessment (IMWG frailty score) ten behoeve van dosisaanpassingen (Rajkumar, Lancet Oncol, 2010) ondanks vaak afwezigheid evidence-based adviezen

3 indicaties therapie

  • indicatie is volgens IMWG criteria (conform Rajkumar et al, Lancet, 2014)
    • symptomatisch multipel myeloom (= MM + "myeloma defining event")
    • ultra-high risk smouldering multipel myeloom
    • in geselecteerde gevallen high-risk smouldering multiple myeloma en oplopend M-proteine
    • "myeloma defining events": indien door myeloom
      • calcium >2,75
      • eGFR <40mL/min of kreat >177
      • Hb <6,2
      • osteolytische lesie >0,5 cm op CT
    • ultra-high risk SMM (>80% kans op symptomatisch MM <2 jaar), is MM plus:
      • >60% plasmacellen
      • FLC-ratio >100
      • indien op indicatie MRI verricht: >1 lesie >5 mm
  • smouldering multiple myeloma (SMM)
    • definitie: multipel myeloma dat
      • zonder "myeloma defining events", en
      • niet voldoet aan de criteria voor de diagnose amyloidose
    • 25% nooit symptomatisch: wait-and-see
    • high risk SMM (dus niet ultra-high risk SMM en geen indicatie therapie):
      • IgA SMM
      • immunoparese andere Ig's
      • FLC-ratio ≥8 (maar <100)
      • toename M-proteine ≥25% in 6 maanden (2x gemeten)
      • PC% 50-60%
      • circulerende PCs
      • t(4;14) or del(17p) or 1q gain
      • indien onderzoek om de e.o.a. reden verricht is:
        • MRI with diffuse abnormalities or 1 focal lesion
        • PET-CT with focal lesion with increased uptake without underlying osteolytic bone destruction

4 therapie

4.1 sympt MM, 1e lijn

4.1.1 transplantabele pt

-4x VTD, HD cyclo, 1 of 2x HDM, lenalidomide onderhoudstherapie 1

  • noten bij inductietherapie
    • bij 1e teken pnp of wanneer pnp vervelend zou zijn gezien werk/hobby: over op VTD
    • VRD waarschijnlijk effectiever maar niet vergoed
    • bortezomib s.c.
    • bij bortezomib-geinduceerde polyneuropathie: KTD te overwegen, echter niet vergoed
  • transplantatie
    • 2 g/m2 of 1000-1250 mg/m2 cyclofosfamide als mobilisatie
    • doel is mobilisatie van 4 x 106/kg stamcellen
    • dosis HDM 200 mg/m2 (en 140 mg/m2 bij klaring <40 mL/min)
    • tandem-HDM (de tweede 2-3 maanden na de eerste) bij ongunstige cytogenetica: 17p, t4;14, t14;16 2
      • alleen mits na de 1e HDM een partiele respons is bereikt
    • bij very high-risk cytogenetica (-17p): upfront allogene SCT overwegen
  • consolidatietherapie met 2 kuren VRD of VTD te overwegen na AuSCT bij:
    • minder dan VGPR na stamceltransplantatie, en
    • na VTD een partiele remissie
  • onderhoud
    • binnen 3 maanden starten
    • lenalidomide 10 mg d1-21 q 28 dagen tot aan progressie
    • te overwegen eerst dosis tot therapeutische dosis verhogen bij progressie onder Len-onderhoud (dan tevens dexa bijstarten)

4.1.2 niet-transplantabele pt

  1. HOVON 143 (open in Flevoziekenhuis), nog geopend voor "unfit"-te patiënten:
  2. D-MPV volgens Mateos et al.3 of LenDex
    • geen melfalan indien SCT in toekomst mogelijk bij herstel van conditie: Dara-VD
    • indien frail: aanpassingen frequentie en dosis
    • 9x D-VMP q 6 weken (in totaal 12 maanden) of
      • argumenten voor eerst bortezomib-bevattend schema boven LenDex:
        • mogelijkheid tot geven van daratumumab
        • nierfunctiestoornis
        • hoog-risico cytogenetica
        • wens tot kortere behandelduur
        • hoog trombose-risico
    • 18x LenDex q 28 dagen (in totaal 18 maanden)
      • bij VGPR: na 1 jaar stop dexamethason en dosisreductie tot 10 mg 1dd
      • behandeling tot progressie te overwegen indien een VGPR bereikt is zonder bijwerkingen (dan PFS +30 maanden)
      • argumenten voor eerst Len/Dex boven VMP
        • polyneuropathie
        • voorkeur voor orale therapie

4.2 sympt MM, recidief

4.2.1 stamceltransplantatie

  • allogene SCT
    • bij eerste teken van biochemisch recidief na allo: overweeg DLI indien patiënt allo heeft ondergaan en geen GvHD gehad heeft
    • allo te overwegen bij recidief 6-18 maanden na AuSCT
  • autologe SCT
    • indicatie:
      • >2-3 jaar respons op AuSCT en 3 jaar indien Len-onderhoud gegeven is
      • transplantabel maar geen AuSCT verricht in 1e lijn
    • lenalidomide-onderhoud tenzij
      • reeds gegeven
      • len-refractair
    • inductie
      • minimaal 4 kuren
      • bij minimaal VGPR op inductie in 1e lijn: zelfde inductie
        • maar geen VTD indien inmiddels len-refractair
      • bij geen VGPR op inductie in 1e lijn: recidiefschema

4.2.2 therapie bij recidief

  • relatieve contra-indicaties voor specifieke middelen
    • carfilzmoib: hartfalen, dan stringente bloeddrukcontrole!
    • daratumumab: obstructief longlijden
    • bortezomib: polyneuropathie
    • iedere proteasoomremmer: indien in triplet refractoriteit op andere proteasoomremmer (<2 maanden)
  • behoefte aan orale medicatie: lenalidomide, ixazomib, steroiden
  • na deelname HOVON 95: HOVON 114 (= PomCarDex-inductie gevolgd door PomDex vs Pom)
  • als in 1e lijns lenalidomide is gegeven: proteasoomremmer-bevattend regime
    1. CarDex tot progressie in ENDEAVOR-schema, Dimopoulos et. al. (PFS 19m)
      • enige variant waarvan OS-voordeel is aangetoond (t.o.v. BorDex 8 maanden, PFS 9m, curve)
      • bij snelle stijging M-proteine liever DaraBorDex
    2. DaraBorDex (PFS 17m, "trend naar betere OS")
      • argument voor DaraBorDex: del17p, t(4;14) en t(14;16)
    3. indien recidief na >1 jaar en bij minimaal VGPR op LenDex: toch LenDex herhalen plus evt. derde middel (zie verder)
      • respons wel minder dan bij IMID-naieve patient
  • als in 1e lijn bortezomib is gegeven DaraLenDex (OS nog niet bekend, PFS 40m, Dimoupulos, NEJM, 2016, Pollux), alternatief:
    1. CarLenDex in ASPIRE-schema: OS +8 m, PFS 26m (Stewart, NEJM, 2015 en Dimopulos, Hematologica, 2018)
    2. LenDex (PFS 15 m): minder aantrekkelijk bij del17p, t(4;14) of t(14;16)
    3. toch herbehandeling bortezomib (70% responskans, en korter dan eerste keer): niet de voorkeur
  • recidief na PI/IMID
    • overweeg herhaling bovenstaande opties, wederom voorkeur klasse-switch
    • schema kan herhaald worden bij lange respons op voorgaande toepassing
    • overweeg daarna onderstaande opties
  • PI/IMID-refractair
    1. stop therapie vanaf dit moment als
      1. na >1 kuur progressie, of
      2. na 4 kuren stabiele ziekte, of
      3. na 6 kuren geen PR
    2. daratumumab bij zeer lage tumorload en langzaam stijgend M-proteine: PFS +4 maanden, RR 30% (dan vaak >12 m)
    3. CarDex tot progressie in ENDEAVOR-schema (Dimopoulos et al., curve), ook na eerdere behandeling met bortezomib (wel minstens pauze van 2 maanden)4
    4. PomCyDex (RR 65%, PFS +5 m)
      • zonder cyclofosfamide: OS +4 maanden, RR 30%
      • REP bij niet-agressieve variant van myeloom volgens REPEAT-studie (respons 69%, PFS 12m, OS 29m) indien geen pomalidomide gegeven
      • EP bij intolerantie IMID
    5. indien nog geen IMID gegeven vanwege intolerantie: Thal/Dex (of MPT) 5
    6. MP indien nog geen melfalan gehad
    7. CDK9
    8. dexamethason en palliatieve radiotherapie

4.2.3 explosieve ziekte

  • aanvullende overwegingen bij plasmablastaire ziekte6:
    • anthracyclinen vaker effectief dan bij niet-plasmablastaire ziekte: PAD of RAD
    • continue druk op ziekte van belang: continu cyclo zoals bij REP / PomCyDex
    • daratumumab monotherapie niet (voldoende snel) werkzaam

4.3 follow-up

  • tumormarker
    • M-proteine tenzij niet kwantificeerbaar
    • indien M-proteine niet kwantificeerbaar varen op totaal-Ig
    • alleen vrije lichte keten vervolgen indien M-proteine niet kwantificeerbaar en totaal-Ig niet verhoogd
    • indien ook vrije lichte ketens niet verhoogd: varen op PET-CT indien FDG-aviditeit aantoonbaar
  • CT jaarlijks bij
    • status na therapie MM
    • smouldering MM

4.4 supportief

4.4.1 tromboseprofylaxe

  • bij lenalidomide-onderhoud ascal niet noodzakelijk, wel te overwegen bij risicofactoren

4.4.2 infectieprofylaxe

  • 12 weken levofloxacine / cotrimoxazol

4.4.3 osteoporose

  • 4 mg zoledronaat (Zometa) q 3 maanden
    • formulier scannen en mailen aan zometa@eurocept-homecare.nl
  • duur niet duidelijk:
    • in ieder geval gedurende 2 jaar
    • daarna bij geen CR: tot in totaal 5 jaar continueren
    • daarna bij wel CR: volgens CBO-richtlijn
  • voor start bisfosfonaat tandheelkundige sanering
  • bij tandheelkundige ingreep: antibiotische profylaxe gericht op Actinomyces (Augmentin of clindamycine)
  • bij extractie liefst geen bisfonaten vanaf 3 maanden voor de extractie tot 3 maanden nadien
  • denosumab te overwegen bij toxiciteit alendroninezuur of klaring <30 mL/min

4.4.4 kyfoplastiek

  • te overwegen bij persisterende en onvoldoende te bestrijden pijn door inzakkingsfracturen

4.4.5 diarree

  • bij lenalidomide: overweeg galzuurbindende harsen

4.5 plasmacelleukemie

  • eerstelijns therapie
    • conform H126 maar in plaats van carfilzomib lenalidomide, zie ook review v.d. Donk NTVH
    • <65-70:
      • 4x VRD, stamcelferese, HDM, 2x CRD, allo, onderhoud BorLen tot progressie
        • indien voor geen allo gekozen wordt: na HDM 2e HDM, 4x VRD, onderhoud BorLen tot progressie
    • >65-70: 8x VRD waarna onderhoud BorLen tot progressie

4.6 PGNMID

  • of een kloon aantoonbaar is maakt voor de therapie niet uit
  • bij nierfunctieschade maar nog geen terminaal nierfalen: als bij multipel myeloom
  • voor niertransplantatie (indien daartoe besloten wordt ondanks grote kans op snel recidief): half jaar BorDex als bij multipel myeloom

5 toekomst

6 prognose

6.1 prognose MGUS en SMM

  • kans op progressie tot symptomatisch multipel myeloom
    • SMM: 10 percent per jaar –> controle 1x / 3-4 maanden
      • na 1e 5 jaar: 3 percent per year for the next five years, and 1 to 2 percent per year for the following 10 years
      • mediaan 4,8 jaar
      • 50% binnen 2 jaar
      • 25% nooit
    • MGUS: 1 percent per jaar –> controle 1x / jaar

6.2 prognose MM

  • R-ISS onderscheidt 3 groepen: goed, intermediair en slecht met mediane overleving van "nog niet bereikt bij follow-up", 7 jaar en 3,5 jaar 10
  • dubbelrefractair (Bor/Len-refractair): OS mediaan 9m

7 voetnoten

Voetnoten:

1

winst in overleving:

  • HDM: OS +1 jaar
  • VTD vs VCD: CR van 8 naar 16%, VGPR van 46 naar 65%
  • lena +2 jr PFS en +1 jr OS (wel 25% resistent, bij CR niet duidelijk)
2

- dubbeltransplantatie

  • HOVON 95
    • P: fit, 1e lijn
    • O: betere PFS bij dubbeltransplantatie versus een enkele transplantatie, met name bij t(4;14) and/or del(17p) and/or t(14;16):
3

- Dara-MPV

  • ALCYONE, https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29231133
    • P: fase 3, 706 pt, 1e lijn, ineligible for autologous stem-cell transplantation
    • I: 9x MPV
    • C: + daratumumab tot progressie
    • O: PFS met median follow-up 16.5 months
      • 18-month PFS 71.6% vs 50.2%
      • ORR 90.9% vs 73.9%
      • CR 42.6% vs 24.4%
      • MRD neg 22.3% vs 6.2%
      • daratumumab-associated infusion-related reactions occurred in 27.7% of the patients
4

- carfilzomib:

  • ASPIRE studie
    • P: 792 pt, tenzij Bor+Len-refractair, 20% eerder Len en 65% eerder Bor gehad
    • I: CarLenDex
    • C: LenDex
    • O: ORR 87%, mediane PFS 26.3m vs 17.6, OS 47.6m
  • ENDEAVOR studie
    • P: 929 pt, R/R MM met 1-3 eerdere behandelingen (+/- bortezomib)
    • I: CarDex tot progressie
    • C: BorDex
    • O: PFS mediane 18.7 vs 11.1
5

- MPT

  • FIRST-trial
    • P: 1e lijn
    • I: LenDex
    • C: MPT
    • O: kortere overleving dan LenDex
  • HOVOV 87
    • I: MPR-R
    • C: MPT
    • O: grotere toxiciteit dan MPR-R
6

DEFINITION NOT FOUND.

7

- Dara-LenDex

  • MAIA-studie, Facon, ASH 2018
    • P: fase 3, 1e lijn
    • I: LenDex + dara
    • C: LenDex
    • O: 45% reduction in the risk of progression or death, survival nog immature data
9

- anti-BCMA

  • Trudel et al. ASH
    • P: 38 patienten, fase 1
    • I: BMA117159
    • O: ORR 60%, 51% VGPR, PFS 8 maanden
10

- Palumbo, JCO, 2015.

  • P: 4,445 patienten in 11 international multicenter clinical trials, from 2005 to 2012​

Auteur: Koen de Heer

Created: 2019-03-13 wo 16:34

Emacs 25.2.2 (Org mode 8.2.10)

Validate