Symptomatisch multipel myeloom (MM) en andere plasmaceldyscrasieen

Inhoudsopgave

Terug naar beginpagina de-heer.eu.

1 Onderzoek

  • bij diagnose:
    • standaard lab
    • beenmergonderzoek: morfologie aspiraat, IFT, botbiopt incl. Congo-rood kleuring en indien <70 FISH-panel multpel myeloom
    • CT-skelet
    • b2-microglobuline
    • vrije lichte ketens (k/l-ratio tot 3.1 normaal bij NF-stoornis, Nowrousian, Clin Cancer Res, 2005)
    • denk aan POEMS (major criteria: peripheral neuropathy, osteosclerotic component bone lesion)
    • nagaan definities plasmaceldyscrasieën en indicatie therapie (= symptomatisch MM)
    • bij geen indicatie therapie: MRI-wervelkolom
    • bij geen meetbare parameter: PET-CT
    • >70 frailty score (calculator)
    • eenvoudig onderzoek dat kan wijzen op amyloidose
      • proteinurie: 24-uurs urine op eiwit en lichte ketens
      • aPTT/T
      • ECG (Musselini et al.)
      • troponine/CK-MB (Mayo cardiac staging)
      • evt. vetbiopt en orgaandiagnostiek/biopt, zie richtlijn amyloidose
    • solitair plasmocytoom: biopt (uitsluiten carcinoom), PET/CT (of evt. CT-skelet en MRI wervelkolom/bekken)
      • bij SPB: 30-50% "multiple solitary plasmacytomas"

1.1 onderzoek op indicatie

bijpassend beeld cryoglobulinen
rugpijn maar normale CT MRI wervelkolom
onbegrepen NF-stoornis anti-factor H indien bij biopt casts of monoklonale neerslag (ref 1, 2)

2 Therapie

2.1 Eerstelijns therapie symptomatisch multipel myeloom

2.1.1 Transplantabele patient

  • 4x D-VRD, HD cyclo, 1 of 2x HDM, 2x D-VRD, lenalidomide onderhoudstherapie
    • D-VRD
      • richtlijn adviseert vervanging bortezomib door carfilzomib (echter niet vergoed)
      • IMiD-gerelateerde bijwerkingen, bij pnp bij presentatie, of wanneer pnp zou zijn vervelend gezien werk/hobby: 4x VCD
    • transplantatie
      • 2 g/m2 of 1000-1250 mg/m2 cyclofosfamide als mobilisatie (met evt. plerixafor bij eerder daratumumab)
      • doel is mobilisatie van 4 x 106/kg stamcellen
      • dosis HDM 200 mg/m2 (bij klaring <40 mL/min: 140 mg/m2)
      • tandem-HDM (de tweede 2-3 maanden na de eerste) bij ongunstige cytogenetica: 17p, t4;14, t14;16, mits na de 1e HDM een partiele respons is bereikt
      • waarschijnlijk in toekomst enkel bij 17p
    • consolidatietherapie met 2 kuren D-VRD na AuSCT
      • ongeacht aantal transplantaties
      • ook bij een tweede transplantatie als geen lena-onderhoud is gegeven
      • Cassiopeia-studie: 30 dagen na consolidatie (indien conditie dit toelaat)
    • lenalidomide-onderhoud
      • met 3 maanden starten
      • lenalidomide 10 mg d1-21 q 28 dagen tot aan progressie, evt. dosisreductie
      • op zich geen reden voor tromboseprofylaxe
      • te overwegen eerst dosis tot therapeutische dosis verhogen bij progressie onder Len-onderhoud (en evt. dexa bijstarten)
      • ook te overwegen na tweede AuSCT indien niet eeder gegeven

2.1.2 Niet-transplantabele patient

  • indien frail: aanpassingen frequentie en dosis
  • DaraLenDex of D-MPV volgens Mateos et al.
    1. DaraLenDex tot progressie of LenDex 18x (bij voorkeur voor orale therapie of korte behandeling)
      • evt. na 9-12 cycli bij VGPR staken dexamethason en lenalidomide van 25 naar 10 mg
      • LenDex evt. tot progressie bij minimaal VGPR en goede tolerantie (TTNT +2,5 jaar)
    2. 9x D-MPV q 6 weken (in totaal 12 maanden) gevolgd door dara onderhoud tot progressie
      • voorkeur bij nierfunctiestoornis
      • geen melfalan indien SCT in toekomst mogelijk bij herstel van conditie: Dara-VD
  • argumenten voor eerst bortezomib
    • mogelijkheid tot geven van daratumumab
    • nierfunctiestoornis
    • hoog-risico cytogenetica
    • wens tot kortere behandelduur
    • hoog trombose-risico
    • geen polyneuropathie

2.2 Recidief

2.2.1 Stamceltransplantatiezaken

  • allogene SCT
    • bij eerste teken van biochemisch recidief na allo: overweeg DLI indien patiënt allo heeft ondergaan en geen GvHD gehad heeft
    • allo enkel in studieverband te overwegen bij recidief 6-18 maanden na AuSCT en IMiD/proteasoomremmer
  • autologe SCT
    • indicatie:
      • >2-3 jaar respons op AuSCT en 3 jaar indien Len-onderhoud gegeven is, of
      • transplantabel maar geen AuSCT verricht in 1e lijn
    • lenalidomide-onderhoud tenzij
      • reeds gegeven, en
      • len-refractair
    • inductie
      • minimaal 4 kuren
      • bij minimaal VGPR op inductie in 1e lijn: zelfde inductie
      • bij geen VGPR op inductie in 1e lijn: recidiefschema

2.2.2 Therapie bij recidief

  • overwegingen
    • relatieve contra-indicaties
      • carfilzomib: hartfalen, dan stringente bloeddrukcontrole!
      • daratumumab: obstructief longlijden
      • bortezomib: polyneuropathie
      • iedere proteasoomremmer: indien in triplet refractoriteit op andere proteasoomremmer (<2 maanden)
    • behoefte aan orale medicatie: lenalidomide, ixazomib, steroiden
  • na deelname HOVON 95: HOVON 114 (= PomCarDex-inductie gevolgd door PomDex vs Pom)
  • bij meer dan VGPR en PFS of therapievrije interval >1 jaar: herhaling schema te overwegen
  • lena-refractoriteit: progressie binnen 6 maanden na staken van welke dosis dan ook
  • tweedelijns behandeling
    • lena-refractair en eerder geen proteasoomremmer gegeven (of respons daarop):
      • voorkeur: DaraCarDex (vergoed), IsaCarDex (niet vergoed) tenzij al anti-CD38-therapie gehad
      • overig:
        1. DaraBorDex tenzij al anti-CD38-therapie gehad
        2. CarDex
        3. PomBorDex / PanBorDex
        4. BorDex
    • niet lena-refractair
      1. DaraLenDex tenzij al anti-CD38-therapie gehad
      2. CarLenDex tenbij PI-refractair
      3. IxaLenDex tenbij PI-refractair (oraal)
      4. EloLenDex
      5. indien >6 maanden tussen recidief en laatste behandeling met PI zit: Len-refractair schema
  • recidief na PI/IMID
    • overweeg bovenstaande opties indien niet PI/IMiD refractair
    • voorkeur klasse-switch
    • en overstap van pred op dexa en vice versa
  • PI/IMID-refractair
    1. stop therapie vanaf dit moment als
      1. na >1 kuur progressie, of
      2. na 4 kuren stabiele ziekte, of
      3. na 6 kuren geen PR
    2. REP
    3. daratumumab evt. bij lage tumorload en langzaam stijgend M-proteine tenzij reeds anti-CD38-therapie
    4. CarDex, ook na eerdere behandeling met bortezomib (wel minstens pauze van 2 maanden)
    5. PomCyDex
    6. EloPomDex of IsaPomDex tenzij reeds anti-CD38-therapie?
    7. CUP Teclistamab: anti-BCMS/CD3, Majestec1/2, 63% ORR, 40% CR, PFS 11m
    8. EP bij intolerantie IMID
    9. indien nog geen IMID gegeven vanwege intolerantie: Thal/Dex (of MPT)
    10. MP indien nog geen melfalan gehad
    11. dexamethason en palliatieve radiotherapie
  • toekomst
    • CAR-T (na 4 lijnen therapie, geen plateus)
      • ide-cel, Abecma: ORR 73%, CR 35%, PFS 12m, OS 25m
        • CRS, graad 3 of minder 6%
      • cilta-cel, CARTITUDE, anti-BCMA: ORR 97%, sCR 82%, PFS-2j 60%
    • Melflufen
    • Selinexor
    • Belantamab mafodotin, conjugated to monomethyl auristatin-F (MMAF), bijwerkingen: visusklachten

2.2.3 Agressieve ziekte

  • bijv: plasmablastaire of extramedullaire ziekte
  • anthracyclinen vaker effectief dan bij niet-plasmablastaire ziekte: PAD of RAD
  • continue druk op ziekte van belang: continu cyclo zoals bij REP / PomCyDex
  • daratumumab monotherapie niet (voldoende snel) werkzaam

3 Prognose

3.1 Prognose MGUS en SMM

  • kans op progressie tot symptomatisch multipel myeloom
    • SMM: 10 percent per jaar –> controle 1x / 3-4 maanden
      • na 1e 5 jaar: 3 percent per year for the next five years, and 1 to 2 percent per year for the following 10 years
      • mediaan 4,8 jaar
      • 50% binnen 2 jaar
      • 25% nooit
    • MGUS: 1 percent per jaar –> controle 1x / jaar

3.2 Prognose MM

  • R-ISS onderscheidt 3 groepen: goed, intermediair en slecht, met mediane overleving van "nog niet bereikt bij follow-up", 7 jaar en 3,5 jaar [3]
    • classificatie
    • curves
    • Palumbo, JCO, 2015: 4,445 patienten in 11 international multicenter clinical trials, from 2005 to 2012​
  • dubbelrefractair (Bor/Len-refractair): OS mediaan 9m
  • cytogenetica
    • t(14;16) bij diagnose
      • eerste serie (15 patients): poor outcome
      • daarna (32 patients): geen invloed
      • still considered marker of high-risk disease (total therapy 3: inferior survival)
    • complexe cytogenetica: invloed afhankelijk van onderzoek (Rajan, BCJ, 2015)
      • bij FISH: effect niet duidelijk

3.3 Prognose solitair plasmocytoom

  • SPB in strikte zin: PFS 10% in 3 jaar
    • negatief effect (grotere kans op progressie):
      • SPB/SEP “with minimal marrow involvement”
      • persisteren M-proteine na therapie, vooral indien >5 g/L
  • SEP
    • <7% kans op lokaal recidief
    • 10-15% kans op multipel myeloma (SEP with minimal marrow involvement 20%)

4 Follow-up

  • tumormarker
    • er hoeft na diagnose slechts een parameter vervolgd te worden: kies de meest afwijkende
    • kappa en lambda hoeven niet beide vervolgd te worden
      1. M-proteine of lichte ketens of totaal Ig (indien M-proteine niet kwantificeerbaar)
      2. PET-CT indien FDG-avide
      3. beenmerg
  • CT jaarlijks bij
    • status na therapie MM
    • smouldering MM

5 Supportief

5.1 Tromboseprofylaxe

  • bij lenalidomide-onderhoud ascal niet noodzakelijk, wel te overwegen bij risicofactoren

5.2 Osteoporose

  • bij symptomatisch MM, of smouldering MM bij osteopenie
  • 4 mg zoledronaat (Zometa) q 3 maanden
    • formulier scannen en mailen aan zometa@eurocept-homecare.nl
  • duur niet duidelijk:
    • in ieder geval gedurende 2 jaar
    • daarna bij geen CR: tot in totaal 5 jaar continueren
    • daarna bij wel CR: volgens CBO-richtlijn
  • voor start bisfosfonaat tandheelkundige sanering
  • bij tandheelkundige ingreep: antibiotische profylaxe gericht op Actinomyces (Augmentin of clindamycine)
  • bij extractie liefst geen bisfonaten vanaf 3 maanden voor de extractie tot 3 maanden nadien
  • denosumab te overwegen bij toxiciteit alendroninezuur of klaring <30 mL/min

5.3 Kyfoplastiek

  • te overwegen bij persisterende en onvoldoende te bestrijden pijn door inzakkingsfracturen

5.4 Diarree

  • bij lenalidomide: overweeg galzuurbindende harsen, bijv. colestyramine 4-6dd 4 gram

6 Andere dyscrasieen

6.1 Plasmacelleukemie

  • eerstelijns therapie
    • VRD gevolgd door auto/allo, of dubbele auto indien geen donor
    • indien niet fit voor transplantatie: als MM

6.2 Solitair plasmocytoom

6.2.1 Definitie

  • criteria
    • PA-bewezen plasmocytoom
    • geen myeloma defining criteria / CRAB
    • <10% monoklonale plasmacellen
    • M-proteine sluit niet uit (komt voor bij +/- 50%, bij SEP vaak IgA)
    • bij radiologie slechts 1 afwijking
  • varianten
    • <10% monoklonale plasmacellen: “SEP/SPB with minimal marrow involvement” (bij +/- 40% van de patienten)
    • SPB: solitair plasmocytoom bot
    • SEP: solitair extramedullair plasmocytoom (vaak in hoofd/halsgebied)

6.2.2 Therapie

  • SPB/SEP: lokale RT, 35-50 Gy in 4 weken (SEP minimaal 40 Gy)
    • SPB: gericht op tumor of gebied van tumor na complete resectie
    • SEP: na complete resectie geen RT tenzij verdenking op residuale ziekte
  • "multiple solitary plasmacytomas”: onderwerp van discussie
    • W&S, of
    • als MM; volgens UpToDate bij 2 plasmacytomen zonder beenmergbetrokkenheid en bij beperkt bestralingsveld
  • plasmocytoom en bij beenmergonderzoek >10% plasmacellen: indien anderszins asymptomatisch evt. therapie als SPB/SEP waarna W&S
  • controles bij curatieve intentie
    • 1e 2 jaar: 1x/3 maanden
    • 3 jaar daarna: 1x/6 maanden
    • 5 jaar daarna: jaarlijks of 1x/2 jaar

6.3 PGNMID

  • geen gecontroleerde studies/richtlijn, eerder toegepaste aanpak:
    • of een kloon aantoonbaar is maakt voor de therapie niet uit
    • toxiciteit versus redden nierfunctie
    • bij nierfunctieschade maar nog geen terminaal nierfalen:
      • 6x daratumumab (Zand et al., op basis van serie van 11 patienten)
      • "als bij multipel myeloom"
    • voor niertransplantatie (indien daartoe besloten wordt ondanks grote kans op snel recidief): half jaar BorDex te overwegen als bij multipel myeloom

7 Definities

7.1 MM vs MGUS vs SMM

  • criteria
    1. M-proteine of monoklonale plasmacelpopulatie
      • of voor lichte keten MGUS: afwijkende κ/λ ratio, absoluut verhoogte lichte keten, BJ <0,5 g/24 u, geen zware keten aantoonbaar met immunofixatie
    2. een van de volgende criteria
      • M-proteine >30 g/L of BJ >0,5 g, of
      • >10% plasmacellen, of
      • "myeloma defining event"
        • calcium >2,75
        • eGFR <40mL/min of kreat >177
        • Hb <6,2
        • osteolytische lesie >0,5 cm op CT
        • ultra-high risk SMM (>80% kans op symptomatisch MM <2 jaar) = SLiM criteria
          • >60% plasmacellen
          • FLC-ratio >100
          • indien op indicatie MRI verricht: >1 lesie >5 mm
  • MM = 1 + 2
  • MGUS = alleen 1 en geen amyloidose
  • symptomatisch MM = MM + "myeloma defining event"
  • smouldering MM (25% nooit symptomatisch)
    • multipel myeloma zonder "myeloma defining events", en
    • geen diagnose amyloidose
  • high risk SMM
    • IgA SMM
    • immunoparese andere Ig's
    • FLC-ratio ≥8 (maar <100)
    • toename M-proteine ≥25% in 6 maanden (2x gemeten)
    • PC% 50-60%
    • circulerende PCs
    • t(4;14) or del(17p) or 1q gain
    • indien onderzoek om de e.o.a. reden verricht is:
      • MRI with diffuse abnormalities or 1 focal lesion
      • PET-CT with focal lesion with increased uptake without underlying osteolytic bone destruction

8 Studies

Dexa: niet hoe hoger hoe beter (Rajkumar, Lancet Oncol, 2010).

naam lijn Experimentele arm Controle n RR CR PFS OS med FU Auteur Jaar
    VTD VCD     16% (+8)          
    HDM           +1j      
H95 1 HDM 1x HDM 2x       + ~cytogen     Cavo  
MAIA 1 +Dara LenDex       + +   Facon 2018
FIRST 1 LenDex MPT         +      
H87 1 MPR-R MPT                
ALCYONE 1 D-MPV MPV 9x 706 91% (+17) 42% (+18) +   16m Matteos  
ENDEAVOR 2-4 (B+) CarDex BorDex 929     19m (+8) +   Dimopoulos  
    DaraBorDex         17m        
ASPIRE r/r CarLenDex LenDex 792 87%   26m (+9) 47m (+8)   Stewart 2015
  20% L, 65% B                    
Pollux >1 DaraLenDex         40m     Dimopoulos, FU 2016
  r/r Daratumumab         +4m        
  r/r Poma     30%   +4m        
REPEAT r/r REP     69%   12m 29m   Nijhof  
  r/r anti-BCMA   38 66%   8m     Trudel  
ELOQUENT-1 r/r +elotuzumab LenDex       19m +4m   Dimopoulos, FU  
  r/r CAR-T               Mouhiedienne  
  r/r CAR-T anti-BCMA               Abbas  
  r/r CAR-T anti-BCMA               Fan  

Auteur: Koen de Heer

Created: 2023-10-03 di 17:09