TTP

Inhoudsopgave

twee type antistoffen
- neutraliserend (vastgesteld met functionele test met aanbieden substraat 1:1 patient/gezond): sens 60-90%, hoge specificiteit
- niet-neutraliserend (vastgesteld met ELISA): matige spec, positief bij 4% gezonden en 14% patienten SLE
een van beide positief: klaar
anders: ADAMTS13 meten in remissie en indien <10% ADAMTS13 gene sequencing
- andere redenen sequencing: FA, debuut als kind, debuut bij eerste zwangerschap

prednison 1 mg/kg 1dd
- PPI
- na 2 weken afbouwen in 1 week bij goede remissie
- alternatief: methylprednisolon 1 g/dag, na 3 dagen verder zoals bij prednison
- indien prednison niet binnen 3 weken gestaakt wordt: PJP-profylaxe
1dd plasmaferese FFP (Rock, NEJM)
- vraag bij opname naar "estimated time to plasmapheresis", indien >4 uur vanaf moment van stellen diagnose: dien 2 FFP's toe
- let op! voor plasmaferese ADAMTS13 afnemen (evt. extra citraat spijtbuis)
- begin met 1,5x plasmavolume gedurende 3 dagen (50 ml/kg = 1x plasmavolume)
- gevolgd door 1x plasmavolume gedurende 4 dagen en totdat >1 dag CR bereikt is
- geen reactie op ferese na 3-4 dagen: diagnose heroverwegen
caplacizumab
- eerste dag 10 mg iv oplaaddosis
- daarna 1dd 10 mg sc
- indicatie (na overleg werkgroep): beademing, neurologische uitval (GCS ≤12 of andere neurologische symptomen duidend op cerebrale a-/hypoperfusie), cardiale ischemie, trombose of bloedingen (?) WHO graad 3-4 (SORT level A), in de aankomende richtlijn iedere verdenking op TTP tot ADAMTS13 >10%
- (relatieve) contra-indicatie: actieve bloeding (of hoog risico daarop)
- bij bloeding is couperen middels vWF te overwegen
respons vervolgen met dagelijks bloedbeeld, LDH en kreat
FE's bij symptomatische anemie
trombocytentransfusie gecontraindiceerd, alleen bij ernstige bloeding
foliumzuur 5 mg dd
Jehova's getuige: zie UpToDate
anafylaxie op FFP: overweeg factor VIII, zie UpToDate
overweeg dialyse / diurese meten

Table 1: respons na 7 dagen behandeling
respons	definite
CR	TR >120 en LDH <25% boven normaalwaarde >2 aaneengesloten dagen
PR	>50% stijging van plaatjes en minstens >60, >50% daling van LDH vergeleken met uitgangswaarde, en geen klinische achteruitgang
geen respons	TR <60, of TR <120 en plaatjes stijging <100% en LDH <50% daling, of klinische achteruitgang
PD / exacerbatie	klinische achteruitgang met ontbreken herstel plaatjes en/of stijging LDH

Table 2: beleid na 7 dagen behandeling
respons	beleid
CR	stop plasmawisseling, prednison in 2 weken afbouwen
PR	start 2e cyclus plasmawisseling, 5x in 7 dagen, prednison continueren, herhaal ADAMTS13 bepaling
NR/PD	als bij PR maar ook: overweeg intensiveren plasmawisseling, rituximab 375 mg/m2/IV 1x/w 4x na ferese
ernstige kliniek en progressie (WHO 3-4 bloeding, ernstige neurologie)	overweeg splenectomie

Table 3: beleid na 14 dagen behandeling indien na 7 dagen geen CR
>1 dag CR	als CR na 7 dagen
PR	als NR/PD ziekte na 7 dagen
geen respons/progressieve ziekte	als PR, overweeg ook therapie als refractaire TTP
ernstige kliniek en progressie (WHO 3-4 bloeding, ernstige neurologie)	overweeg splenectomie

Table 4: respons na 4 weken
CR	TR >120 en LDH <25% boven de normaalwaarde
recidief	recidief ziekte na ≥4 weken complete remissie

Dubois en Gray: indien acuut toegepast RR 92%, 5% mortaliteit (vs 1%), morbiiteit 10% (trombose oa, vs 4%)

1/6 refractair
1/3 recidief, 75% in 1e 2 jaar (Ferrari, Blood, 2007), tot 10-20 jaar na dato mogelijk
indien ADAMTS13 <10% preemptief rituximab?
10% SLE in toekomst, ook andere auto-immuunziekten, hogere mortaliteit dan normaal
cave: depressie, verminderd cognitief functioneren
- subklinische recidieven met CVA?
- laag ADAMTS13 geassocieerd met CVA (Rotterdam studie, Blood, 2015) bij hogere ADAMTS13-waarden dan passend bij TTP

eerste dag i.v.
tot 30 dagen na laatste plasmaferese
hervatten bij recidief
evt. 28 dagen langer bij persisterend verlaagd ADAMTS13 (dan ook aanpassen immunosuppressiva)
bloedingen vnl. epistaxis en gingivabloeding
bij ernstige bloeding: vWF te overwegen

Table 5: Hercules (Scully, NEJM, 2019), phase III
P	aTTP en 1 plasmaferese
I	72: 1dd 10 mg caplacizumab + standaardzorg
C	73: standaardzorg met cross-over bij exacerbatie
O	primair (TR >150): 0,2 dagen
	mortaliteit: 3 vs 1
	exacerbaties (< 30 dagen): 3 vs 28
	relapse (> 30 dagen): 6 vs 0_
	refractaire TTP: 0 vs 3
	SAE: 23 vs 12 (vooral te verklaren door bloedingen)
	sneller herstel ischemie-markers
	minder dagen plasmaferese en opname
	negatief
	SAE: ongeveer gelijk
	AE: gelijk maar meer bloedingen in exp arm
	bloeding: 46 vs 35
	severe bleeding: risk of harm; 3 vs 1
	anti-drug antibodies: 9% (zonder neutraliserende werking)

Table 6: Titan (Peyvandi, NEJM, 2016), phase II
P	aTTP en TR <100, geen bloeding, noodzaak plasmaferese
I	36: 1dd 10 mg caplacizumab + standaardzorg
C	39: standaardzorg
O	primair (2x TR >150 en LDH <2x ULN): 3.0 vs 4.9 dagen
	CR: 81% vs 46%
	exacerbaties (< 30 dagen): 3 vs 11
	relapse (> 30 dagen): 8 vs 0 (<10 dagen bij 7)
	mortaliteit: 2 vs 0 (refractaire TTP en bCVA
	LDH-deel primaire uitkomstmaat: 78% vs 51%
	snellere daling troponine T en kreatinine
	negatief
	SAE: +/- gelijk
	AE: gelijk maar meer bloedingen in exp arm
	severe bleeding: risk of harm; 2 vs 2
	immunologische bijwerkingen: 49% vs 32%
	anti-drug antibodies: 9% (zonder neutraliserende werking)

anticonceptie voor vrouwen na doorgemaakte TTP: risico voor foetus en moeder
echter geen oestrogenen
monotherapie progestagenen effectief en vermoedelijk veilig. Er kan hierbij gekozen worden voor:
- IUD met progestageen (zoals Mirena spiraal)
- 3-maandelijkse subcutane progesteron injecties (“prikpil”)
- implantaten met progestageen (zoals Implanon)
bij zwangerschap na doorgemaakte TTP frequente controle (tabel 5.11 richtlijn)
indien laag ADAMSTS13 rituximab te overwegen (en daarna eerst minimaal 6 maanden niet zwanger worden)