TTP

• prednison 1 mg/kg 1dd
  
  • PPI
    
  • bij iCR afbouwen in 2-3 weken, indien na 4 weken niet bereikt: corticosteroïd refractair en afbouwen
    
  • afbouwen in 1 week
    
  • alternatief: methylprednisolon 1 g/dag, na 3 dagen verder zoals bij prednison
    
  • indien prednison niet binnen 3 weken gestaakt wordt: PJP-profylaxe
    
• 1dd plasmaferese FFP (Rock, NEJM)
  
  • vraag bij opname naar "estimated time to plasmapheresis", indien >4 uur vanaf moment van stellen diagnose: dien 2 FFP's toe
    
  • let op! voor plasmaferese ADAMTS13 afnemen (evt. extra citraat spijtbuis)
    
  • begin met 1,5x plasmavolume gedurende 3 dagen (50 ml/kg = 1x plasmavolume)
    
  • gevolgd door 1x plasmavolume gedurende 4 dagen en totdat >1 dag CR bereikt is
    
  • geen reactie op ferese na 3-4 dagen: diagnose heroverwegen
    
• caplacizumab
  
  • eerste dag 10 mg iv oplaaddosis
    
  • daarna 1dd 10 mg sc, max in totaal 58 dagen
    
  • indicatie: iedere verdenking op TTP tot ADAMTS13 >10%
    
  • (relatieve) contra-indicatie: actieve bloeding (of hoog risico daarop)
    
  • bij bloeding is couperen middels vWF te overwegen
    
• rituximab 2x/week en in totaal 4x
  
• vervolg beleid adhv responsbepaling van 7 en 14 dagen
  
• apart beleid bij recidief en progressieve ziekte
  
• na 3 en 6 maanden ADAMTS13 poliklinisch bepalen en preemptief rituximab overwegen indien <10%
  
• daarna halfjaarlijkse controle en jaarlijkse ADAMTS13
  
• apart beleid bij zwangerschap na TTP en cTTP
  
• verder
  
  • respons vervolgen met dagelijks bloedbeeld, LDH en kreat
    
  • FE's bij symptomatische anemie
    
  • trombocytentransfusie gecontraindiceerd, alleen bij ernstige bloeding
    
  • foliumzuur 5 mg dd
    
  • Jehova's getuige: zie UpToDate
    
  • anafylaxie op FFP: overweeg factor VIII, zie UpToDate
    
  • overweeg dialyse / diurese meten
    

Klinische remissie lastig te bepalen onder caplacizumab: ADAMTS13 van belang.

Table 1: respons na 7 dagen behandeling

respons	definite
CR, respons	TR >150 en LDH normaalwaarde >2 aaneengesloten dagen
PR	>50% stijging van plaatjes en minstens >60, >50% daling van LDH vergeleken met uitgangswaarde, en geen klinische achteruitgang
geen respons	TR <60, of TR stijging <50% en LDH <50% daling
PD / exacerbatie	klinische achteruitgang met ontbreken herstel plaatjes en/of stijging LDH
CR, remissie	4 weken CRespons
recidief	na complete remissie recidief

Table 2: beleid na 7 dagen behandeling

respons	beleid
CR	stop plasmawisseling, prednison in 2 weken afbouwen
PR	start 2e cyclus plasmawisseling, 5x in 7 dagen, prednison continueren, herhaal ADAMTS13 bepaling
NR/PD	als bij PR maar ook: overweeg intensiveren plasmawisseling, rituximab 375 mg/m2/IV 1x/w 4x na ferese
ernstige kliniek en progressie (WHO 3-4 bloeding, ernstige neurologie)	overweeg splenectomie

Table 3: beleid na 14 dagen behandeling indien na 7 dagen geen CR

>1 dag CR	als CR na 7 dagen
PR	als NR/PD ziekte na 7 dagen
geen respons/progressieve ziekte	als PR, overweeg ook therapie als refractaire TTP
ernstige kliniek en progressie (WHO 3-4 bloeding, ernstige neurologie)	overweeg splenectomie

Table 4: respons na 4 weken

CR	TR >120 en LDH <25% boven de normaalwaarde
recidief	recidief ziekte na ≥4 weken complete remissie

• 1/6 refractair
  
• 1/3 recidief, 75% in 1e 2 jaar (Ferrari, Blood, 2007), tot 10-20 jaar na dato mogelijk
  
• indien ADAMTS13 <10% preemptief rituximab?
  
• 10% SLE in toekomst, ook andere auto-immuunziekten, hogere mortaliteit dan normaal
  
• cave: depressie, verminderd cognitief functioneren
  
  • subklinische recidieven met CVA?
    
  • laag ADAMTS13 geassocieerd met CVA (Rotterdam studie, Blood, 2015) bij hogere ADAMTS13-waarden dan passend bij TTP
    

• eerste dag i.v.
  
• tot 30 dagen na laatste plasmaferese
  
• hervatten bij recidief
  
• evt. 28 dagen langer bij persisterend verlaagd ADAMTS13 (dan ook aanpassen immunosuppressiva)
  
• bloedingen vnl. epistaxis en gingivabloeding
  
• bij ernstige bloeding: vWF te overwegen
  

Table 5: Hercules (Scully, NEJM, 2019), phase III

P	aTTP en 1 plasmaferese
I	72: 1dd 10 mg caplacizumab + standaardzorg
C	73: standaardzorg met cross-over bij exacerbatie
O	primair (TR >150): 0,2 dagen
	mortaliteit: 3 vs 1
	exacerbaties (< 30 dagen): 3 vs 28
	relapse (> 30 dagen): 6 vs 0_
	refractaire TTP: 0 vs 3
	SAE: 23 vs 12 (vooral te verklaren door bloedingen)
	sneller herstel ischemie-markers
	minder dagen plasmaferese en opname
	negatief
	SAE: ongeveer gelijk
	AE: gelijk maar meer bloedingen in exp arm
	bloeding: 46 vs 35
	severe bleeding: risk of harm; 3 vs 1
	anti-drug antibodies: 9% (zonder neutraliserende werking)

Table 6: Titan (Peyvandi, NEJM, 2016), phase II

P	aTTP en TR <100, geen bloeding, noodzaak plasmaferese
I	36: 1dd 10 mg caplacizumab + standaardzorg
C	39: standaardzorg
O	primair (2x TR >150 en LDH <2x ULN): 3.0 vs 4.9 dagen
	CR: 81% vs 46%
	exacerbaties (< 30 dagen): 3 vs 11
	relapse (> 30 dagen): 8 vs 0 (<10 dagen bij 7)
	mortaliteit: 2 vs 0 (refractaire TTP en bCVA
	LDH-deel primaire uitkomstmaat: 78% vs 51%
	snellere daling troponine T en kreatinine
	negatief
	SAE: +/- gelijk
	AE: gelijk maar meer bloedingen in exp arm
	severe bleeding: risk of harm; 2 vs 2
	immunologische bijwerkingen: 49% vs 32%
	anti-drug antibodies: 9% (zonder neutraliserende werking)

• anticonceptie voor vrouwen na doorgemaakte TTP: risico voor foetus en moeder
  
• echter geen oestrogenen
  
• monotherapie progestagenen effectief en vermoedelijk veilig. Er kan hierbij gekozen worden voor:
  
  • IUD met progestageen (zoals Mirena spiraal)
    
  • 3-maandelijkse subcutane progesteron injecties (“prikpil”)
    
  • implantaten met progestageen (zoals Implanon)
    
• bij zwangerschap na doorgemaakte TTP frequente controle (tabel 5.11 richtlijn)
  
• indien laag ADAMSTS13 rituximab te overwegen (en daarna eerst minimaal 6 maanden niet zwanger worden)
  

• synoniem: Upshaw-Shulman
  
• beleid als verworven TTP
  
• evt. onderhoudsbehandeling met FFP's, in toekomst misschien recombinant ADAMTS13
  

• Richtlijn 2019