TTP

Inhoudsopgave

Terug naar beginpagina de-heer.eu.

1 Onderzoek

1.1 Fragmentocyten

  • conform Burns en Zini: fragmentocyten eis voor diagnose TTP
  • case report over tegendeel, zie Fava

1.2 PLASMIC score

  • klik op plaatje voor vergroting:

plasmic.png

  • alternatieven:

plasmic-alternatieven.png

  • 2 mg/dL kreatinine = 176.8 umol/L
  • referentie: Bendapudi, Lancet, 2017

1.3 ADAMTS13

  • ernstige TTP <10%
  • normaal getal sluit TTP niet volledig uit
  • kan ook vals laag zijn, bijvoorbeeld bij malaria
  • kan na start PEX nog 1 dag laag zijn
  • test: plasma patient toegevoegd aan VWF-multimeren

1.4 anti-ADAMSTS13

  • twee type antistoffen
    • neutraliserend (vastgesteld met functionele test met aanbieden substraat 1:1 patient/gezond): sens 60-90%, hoge specificiteit
    • niet-neutraliserend (vastgesteld met ELISA): matige spec, positief bij 4% gezonden en 14% patienten SLE
  • een van beide positief: klaar
  • anders: ADAMTS13 meten in remissie en indien <10% ADAMTS13 gene sequencing
    • andere redenen sequencing: FA, debuut als kind, debuut bij eerste zwangerschap

2 Beleid

  • prednison 1,5 mg/kg 1dd
    • PPI
    • na 2 weken afbouwen in 1 week bij goede remissie
    • alternatief: methylprednisolon 1 g/dag, na 3 dagen verder zoals bij prednison
    • indien prednison niet binnen 3 weken gestaakt wordt: PJP-profylaxe
  • 1dd plasmaferese FFP (Rock, NEJM)
    • vraag bij opname naar "estimated time to plasmapheresis", indien >4 uur vanaf moment van stellen diagnose: dien 2 FFP's toe
    • let op! voor plasmaferese ADAMTS13 afnemen (evt. extra citraat spijtbuis)
    • begin met 1,5x plasmavolume gedurende 3 dagen (50 ml/kg = 1x plasmavolume)
    • gevolgd door 1x plasmavolume gedurende 4 dagen en totdat >1 dag CR bereikt is
    • geen reactie op ferese na 3-4 dagen: diagnose heroverwegen
  • caplacizumab
    • eerste dag 10 mg iv oplaaddosis
    • daarna 1dd 10 mg sc
    • indicatie (na overleg werkgroep): beademing, neurologische uitval (GCS ≤12 of andere neurologische symptomen duidend op cerebrale a-/hypoperfusie), cardiale ischemie, trombose of bloedingen (?) WHO graad 3-4 (SORT level A), in de aankomende richtlijn iedere verdenking op TTP tot ADAMTS13 >10%
    • (relatieve) contra-indicatie: actieve bloeding (of hoog risico daarop)
    • bij bloeding is couperen middels vWF te overwegen
  • respons vervolgen met dagelijks bloedbeeld, LDH en kreat
  • FE's bij symptomatische anemie
  • trombocytentransfusie gecontraindiceerd, alleen bij ernstige bloeding
  • foliumzuur 5 mg dd
  • Jehova's getuige: zie UpToDate
  • anafylaxie op FFP: overweeg factor VIII, zie UpToDate
  • overweeg dialyse / diurese meten
Table 1: respons na 7 dagen behandeling
respons definite
CR TR >120 en LDH <25% boven normaalwaarde >2 aaneengesloten dagen
PR >50% stijging van plaatjes en minstens >60, >50% daling van LDH vergeleken met uitgangswaarde, en geen klinische achteruitgang
geen respons TR <60, of TR <120 en plaatjes stijging <100% en LDH <50% daling, of klinische achteruitgang
PD / exacerbatie klinische achteruitgang met ontbreken herstel plaatjes en/of stijging LDH


Table 2: beleid na 7 dagen behandeling
respons beleid
CR stop plasmawisseling, prednison in 2 weken afbouwen
PR start 2e cyclus plasmawisseling, 5x in 7 dagen, prednison continueren, herhaal ADAMTS13 bepaling
NR/PD als bij PR maar ook: overweeg intensiveren plasmawisseling, rituximab 375 mg/m2/IV 1x/w 4x na ferese
ernstige kliniek en progressie
(WHO 3-4 bloeding, ernstige neurologie)
overweeg splenectomie


Table 3: beleid na 14 dagen behandeling indien na 7 dagen geen CR
>1 dag CR als CR na 7 dagen
PR als NR/PD ziekte na 7 dagen
geen respons/progressieve ziekte als PR, overweeg ook therapie als refractaire TTP
ernstige kliniek en progressie (WHO 3-4 bloeding, ernstige neurologie) overweeg splenectomie


Table 4: respons na 4 weken
CR TR >120 en LDH <25% boven de normaalwaarde
recidief recidief ziekte na ≥4 weken complete remissie

2.1 splenectomie

  • Dubois en Gray: indien acuut toegepast RR 92%, 5% mortaliteit (vs 1%), morbiiteit 10% (trombose oa, vs 4%)

2.2 refractaire TTP

  • ciclosporine A 4-6 mg/kg/dag in 2 dosis, streven naar dalspiegel rond 100 μg/l
  • cyclofosfamide puls (600 mg/m2) 6 maal
  • vincristine
  • bortezomib (Patriquin, BJH, 2016 en Pandey et al.)
  • N-acetyl-cysteine (klieft VWF)
  • recombinant ADAMTS13

2.3 recidiverende TTP

  • te overwegen: a 3 mnden ADAMTS13 meten en indien <10% 4x rituximab

3 Prognose

  • 1/6 refractair
  • 1/3 recidief, 75% in 1e 2 jaar (Ferrari, Blood, 2007), tot 10-20 jaar na dato mogelijk
  • indien ADAMTS13 <10% preemptief rituximab?
  • 10% SLE in toekomst, ook andere auto-immuunziekten, hogere mortaliteit dan normaal
  • cave: depressie, verminderd cognitief functioneren
    • subklinische recidieven met CVA?
    • laag ADAMTS13 geassocieerd met CVA (Rotterdam studie, Blood, 2015) bij hogere ADAMTS13-waarden dan passend bij TTP

4 Caplacizumab

  • eerste dag i.v.
  • tot 30 dagen na laatste plasmaferese
  • hervatten bij recidief
  • evt. 28 dagen langer bij persisterend verlaagd ADAMTS13 (dan ook aanpassen immunosuppressiva)
  • bloedingen vnl. epistaxis en gingivabloeding
  • bij ernstige bloeding: vWF te overwegen


Table 5: Hercules (Scully, NEJM, 2019), phase III
P aTTP en 1 plasmaferese
I 72: 1dd 10 mg caplacizumab + standaardzorg
C 73: standaardzorg met cross-over bij exacerbatie
O primair (TR >150): 0,2 dagen
  mortaliteit: 3 vs 1
  exacerbaties (< 30 dagen): 3 vs 28
  relapse (> 30 dagen): 6 vs 0_
  refractaire TTP: 0 vs 3
  SAE: 23 vs 12 (vooral te verklaren door bloedingen)
  sneller herstel ischemie-markers
  minder dagen plasmaferese en opname
  negatief
  SAE: ongeveer gelijk
  AE: gelijk maar meer bloedingen in exp arm
  bloeding: 46 vs 35
  severe bleeding: risk of harm; 3 vs 1
  anti-drug antibodies: 9% (zonder neutraliserende werking)


Table 6: Titan (Peyvandi, NEJM, 2016), phase II
P aTTP en TR <100, geen bloeding, noodzaak plasmaferese
I 36: 1dd 10 mg caplacizumab + standaardzorg
C 39: standaardzorg
O primair (2x TR >150 en LDH <2x ULN): 3.0 vs 4.9 dagen
  CR: 81% vs 46%
  exacerbaties (< 30 dagen): 3 vs 11
  relapse (> 30 dagen): 8 vs 0 (<10 dagen bij 7)
  mortaliteit: 2 vs 0 (refractaire TTP en bCVA
  LDH-deel primaire uitkomstmaat: 78% vs 51%
  snellere daling troponine T en kreatinine
  negatief
  SAE: +/- gelijk
  AE: gelijk maar meer bloedingen in exp arm
  severe bleeding: risk of harm; 2 vs 2
  immunologische bijwerkingen: 49% vs 32%
  anti-drug antibodies: 9% (zonder neutraliserende werking)

5 Zwangerschap na TTP

  • anticonceptie voor vrouwen na doorgemaakte TTP: risico voor foetus en moeder
  • echter geen oestrogenen
  • monotherapie progestagenen effectief en vermoedelijk veilig. Er kan hierbij gekozen worden voor:
    • IUD met progestageen (zoals Mirena spiraal)
    • 3-maandelijkse subcutane progesteron injecties (“prikpil”)
    • implantaten met progestageen (zoals Implanon)
  • bij zwangerschap na doorgemaakte TTP frequente controle (tabel 5.11 richtlijn)
  • indien laag ADAMSTS13 rituximab te overwegen (en daarna eerst minimaal 6 maanden niet zwanger worden)

6 Erfelijke TTP

  • synoniem: Upshaw-Shulman
  • beleid als verworven TTP
  • evt. onderhoudsbehandeling met FFP's

7 Referenties

Auteur: Koen de Heer

Created: 2021-05-18 di 11:46