Autoimmuun hemolytische anemie (AIHA)

Inhoudsopgave

Terug naar beginpagina de-heer.eu.

1 Pathofysiologie

  • antistof en complement
    • IgM leidt altijd tot C3 waarna IgM weer dissocieert
    • bij geen complement-activatie (C3c/C3d) afbraak via Fc-gamma receptor milt
    • bij sterke complementactivatie voornamelijk via lever
    • bij IgG auto-antistof subclassificatie: IgG2 (en IgA) veroorzaken zelden hemolyse, IgG4 nooit
  • alle koude-syndromen (koude agglutinatie, cryo's, PCH) kunnen
    • na infectie plaats vinden en bij lymfoproliferatieve / auto-immuun ziekte
    • Raynaud veroorzaken
    • anemie geven (cryo's indirect door inflammatie of BM-ziekte)
  • zeldzaam zijn combinaties mogelijk
    • koude-agglutinine en cryo
    • warmte en koude AIHA, dd
      • idiopathic
      • secundair: autoimmuunziekte (SLE)

1.1 Definities

  • complete antistof: agglutineert wel in zoutoplossing
  • incomplete antistof: agglutineert niet in zoutoplossing
    • detecteerbaar met anti-antistof (antiglobuline) zoals bij Coombs-test
    • blokkeert derhalve antigeen: daarna toevoegen complete antistof leidt niet tot agglutinatie
  • hemolysine: stof die (in vitro of) in vivo hemolyse veroorzaakt door kapot maken celmembraan met behulp van complement
  • titer
    • aantal keer verdunning waarna effect nog optreedt
    • bepaald door aviditeit en concentratie
    • bruikbaar om ziekte-activiteit te bepalen
  • thermale amplitude = hoogtste temperatuur waarbij antistof bindt

2 Verplicht onderzoek

  • anamnese
    • koude agglutinatie: acrocyanose, Raynaud (vaak zonder hyperemie), dysfagie bij koude substantie, livedo
    • intravasculaire hemolyse: rode / rood-bruine / cola-kleurige urine, been/flankpijn, koude rillingen, koorts
    • medicatie
  • lab:
    • belangrijk: bij koude-syndroom bloed warm afnemen
    • diff: sferocytose (warm), agglutinatie en vals-hoog MCV (koude)
    • intravasculaire hemolyse: vrij Hb, urine-onderzoek: hemoglobinurie, hemosiderinurie
    • Coombs en specificering: IgG of C3(d) ?
    • bepaling antigeen auto-antistof: IAT / eluaat
      • IAT maakt (door lysis van ery's) antistoffen soms meer avide
    • C3/C4 vaak verlaagd bij complementverbruik (aspecifiek teken en niet goed te gebruiken)
    • M-proteine
    • titerbepaling
    • indien verdenking DAT-negatieve WAIHA: altijd uitsluiten
      • IgA/IgM (Coombstest is polyspecifiek antiglobulinereagens: anti-IgG en -C3d), evt IFT of super-Coombs?
      • PNH
      • CA en PCH
      • sferocytose
      • G6PD
      • IFT / Super-Coombs?

3 Warmte AIHA

3.1 Verplicht onderzoek

  • gericht op onderliggende oorzaak
    • anamnese: recente transfusie? inflammatoire darmziekte? ALPS?
    • lab:
      • standaard: onderliggende leukemie/CLL?
      • HIV-test
      • Ig's: CVID? ALPS?
      • ANA (10% heeft SLE)
      • B12: ALPS
    • CT hals t/m abdomen: maligniteit?
    • beenmergonderzoek

3.2 Beleid

  • overleg bloedbank voor uitgebreide kruisproeven
  • foliumzuur
  • lage drempel tromboseprofylaxe
  • onderliggende aandoening behandelen
    • met name medicatie staken: beruchte medicamenten zijn methyldopa, IFN, AB, NSAIDs, kinine, fluda, lorazepam, oxali, carbo, rifampcine, cimetidine
    • ALPS
  • bij niet-gecompenseerde hemolyse
    • overweeg EPO (zie Hartnack et al.), om hemolyse te onderdrukken
    • 1e lijns therapie
      • prednison 1 mg/kg
        • bij stijging tot Hb >6,5 is er sprake van respons, Coombstest mag positief blijven
        • bij respons:
          • 1 mg/kg nog 1 week volhouden
          • daarna in 2 weken afbouwen naar 20 mg/dag, dat 1 maand volhouden
            • meestal: ieder 2 of 3 dagen 10 mg minder
          • dan per 2 weken 2,5 mg afbouwen
    • 2e lijns therapie
      • Forward-studie: recidief of refractaire warme AIHA en een Hb van 6.2 of lager
      • splenectomie tenzij ALPS of complementactivatie, vooral effectief bij miltlymfoom
      • rituximab, m.n. bij onderliggende B-celmaligniteit of contra-indicatie chirurgie
    • 3e lijns therapie
      • immuunsuppressie: cyclofosfamide, azathioprine, danazol, ciclosporine, mycofenol
      • alemtuzumab (niet in Almere)
      • vincristine
    • bij dreigende ischemie / Hb <3,5
      • transfusie
      • IVIg
      • O2
      • bedrust
      • telemetrie
      • ECG evt. dagelijks herhalen

3.3 Prognose

  • 50% idiopathisch (18% heeft/krijgt uiteindelijk toch lymfoom)
  • 50% secundair
  • verhoogd risico op trombose

4 Koude-agglutinatie

4.1 Onderzoek

  • M-proteine / lichte keten
  • EBV, Mycoplasma (en andere infecties, zie verder): bij koorts en/of pulmonale klachten
  • ANA: bij artralgie, "malar rash", of cytopenie
  • bij geen verklaring of tekenen maligniteit (B-symptomen, klieren, hepatosplenomegalie, cytopenie, M-proteine): CT / BM
  • op indicatie temperatuurcurve: bij complexe diagnose of bij bepalen beleid rond hartchirurgie (dan T boven amplitude houden)
    • koude agglutinatie: optimum koude-agglutinatie bij 3-4 'C
      • hemolyse wordt m.n. bepaald door activiteit bij 37'C
      • voor klinische relevante dient er activiteit te zijn >28-32 'C (bij Sanquin bij geen antistofwerking bij 32 'C: niet verder gekeken)
    • PCH: bifasisch
    • WAIHA: optimum bij 37 'C

4.1.1 classificatie

  • Primair =Koude-agglutinatie ziekte
    • waarschijnlijk "low-grade" monoklonale beenmergziekte: vaak immunofenotype MZL
    • 5-10% gaat over in lymfoom
  • Secundair =Koude-agglutinatie syndroom
    • infectie, meestal na 2 weken tot 2-3 maanden nadien
      • vooral Mycoplasma, mononucleose
      • verder beschreven: HIV, rubella, influenza, VZV
    • B-NHL: CLL, WM (dan: titer antistof bruikbaar als tumormarker)
    • IgM MGUS
    • autoimmuun: scleroderma, RA

4.2 Prognose

  • >10 jaar mediaan
  • als in gezonde populatie

4.3 Behandeling

  • overleg bloedbank voor uitgebreide kruisproeven
  • foliumzuur
  • koude voorkomen: gericht tegen alle koude-fenomenen, ook anemie
    • koude ruimten
    • koude dranken
    • kleding: oorwarmers, handschoenen, schoenen/sokken, sjaal voor neus, muts
  • bij opname
    • warme infusen/transfusie (maar niet >40, dan hemolyse door hitte) en arm warm houden
    • operaties gevaarlijk! cave hemolytische crise (te overwegen in complexe situaties: temperatuurcurve, warme cardioplegie, plasmaferese)
    • nooit koeling
  • transfusie (kans op hyperhemolyse minder dan bij warmte?)
  • overweeg EPO (zie Hartnack et al.), om hemolyse te onderdrukken
  • onderliggende oorzaak tegengaan
    • infectie
      • antibiotische behandeling
      • vaak spontane resolutie: ontstaat meestal na 2 weken, duurt tot 2-3 maanden nadien
    • auto-immuunziekte behandelen
    • monoklonale B-celmaligniteit: indicatie voor therapie of als primaire koude-agglutinatie
  • systeemtherapie primaire koude-agglutinatie: rituximab-bevattend
    • met M-proteine
      1. monotherapie R, RR >50% ? vaak partieel
      2. indien Hb <6,8 PDY/LTS-studie (BIVV020), een complementremmer
      3. R-benda (in gemitigeerd schema gezien afhankelijkheid van erytropoiese: 70 mg/m2)
      4. bortezomib
      5. anti-complement (eculizumab ineffectief: hemolyse ontstaat proximaal van C5): anti-C1 (Cardinal)
        • behandelt alleen hemolyse en niet de andere koude-fenomenen: koude-fenomenen ontstaan door agglutinatie
      6. prednison en splenectomie niet zinvol
    • polyklonaal: targeting reticulo-endotheliaal systeem te overwegen, zeker bij gemengd warme/koude-agglutinatie: prednison, splenectomie
    • tijdelijke behandelingen
      • plasmaferese in warme ruimte door grootte antistoffen effectief
        • minimaal 1 plasmavolume per wisseling
        • 1-2 dagen voor chirurgie
        • halfwaardetijd: 5 dagen voor re-accumulatie
        • cryo-filtratie ferese een optie
      • IVIg
        • weinig evidence
        • case reports bij: polyclonal cold hemolysis in mycoplasma pneumonia, to prepare for surgery, CANOMAD

5 Mixed AIHA

  • warme anti-IgG en koude anti-IgM
  • DD/ lymfoom of SLE

6 PCH

  • Paroxysmal Cold Hemoglobinuria
  • ten gevolge van IgG-antistof die bindt bij lage temperatuur en bij hoge temperatuur weer dissocieert
  • hemolyse na binding bij lage temperatuur en vervolgens weer opwarmen waarbij complement effectiever lyseert
  • soms ook urticaria of neutropenia (zeldzaam)

6.1 verplicht onderzoek

  • syfilis
  • post-virale infectie (varicella, mazelen, bof, EBV, CMV)
  • post-bacteriele infectie (Mycoplasma, Klebsiella, Escherichia coli, Haemophilus influenzae)
  • post-mazelen vaccinatie
  • autoimmuunziekte
  • lymphoom of CLL

7 Tabel

  Warmte Koude PCH cryo
synoniem AIHA (!), WAIHA CAD, CAS Donath-L
-- bifasische hemolysinen
 
epidemiologie ? vrouw, >70 jaar vaak kind  
koude-afhankelijkheid - + + +
na EBV/Mycoplasma - dan vaak: I bij EBV, i bij Mycoplasma@ + -
specifieke oorzaak medicatie, ALPS, IBD - syfilis  
WM/CLL/SLE/HIV + + CLL/lymfoom -
hemolyse       nee
agglutinatie - + door grote afstand antigeenbinding -  
sferocytose ++ +/-    
intravasculair heel zeldzaam 15% (vooral bij 2e reden inflammatie^) +  
ANTISTOF        
DAT IgG +/- C3, 10% alleen C3, 3% neg (PCH?) sterk anti-C3 (25% ook zwak IgG) anti-C3, en negatief tussen aanval, geen IgG  
antistof IgG (soms met IgA), zelden alleen IgA/IgM
IgG1 vnl, soms IgG3
IgM (zelden IgG of IgA), 94% kappa IgG  
specificiteit vaak polyklonaal panagglutinine; rhesus, soms Kell (allo-as is specifiek) vaak I of i; zelden H/Pr: lymfoom P  
MGUS zelden vaak, als afwezig: vaak infectie/auto-immuun geen +/-
titer   hoog: minimaal >64, pas relevant >512, vaak >2048 matig, <1:160  
normale populatie 1% populatie DAT+ zonder hemolyse titer <4 bij 95% bloeddonoren    
temperatuurcurve optimum bij 37 'C optimum 3-4%, bij 37 'C mn relevant, moet bij 32 'C voor klinische activiteit bifasisch#  
diagnose Coombs+ hemolyse, sferocytose, geen CAD (of PCH) hemolyse bij C3 in Coombs en titer >64 bij 4 'C    
  • C3 = C3b
  • # IgG-antistof die bindt bij lage temperatuur en bij hoge temperatuur dissocieert, hemolyse na binding bij opwarmen
  • ^ inflammatie is bijv. chirurgie! anders remt CD55 complement
  • @ I komt bij 99% van de populatie voor, i bij 1%

8 Referenties

Auteur: Koen de Heer

Created: 2021-01-24 zo 11:17