Autoimmuun hemolytische anemie (AIHA)

Inhoudsopgave

1. Verplicht onderzoek
2. Warmte AIHA
3. Koude-agglutinatie
4. Mixed AIHA
5. Pathofysiologie
- 5.1. Definities
6. PCH
- 6.1. verplicht onderzoek
7. Tabel
8. Referenties

Terug naar beginpagina de-heer.eu.

1 Verplicht onderzoek

anamnese
- koude agglutinatie: acrocyanose, Raynaud (vaak zonder hyperemie), dysfagie bij koude substantie, livedo
- intravasculaire hemolyse: rode / rood-bruine / cola-kleurige urine, been/flankpijn, koude rillingen, koorts
- medicatie
lab:
- belangrijk: bij koude-syndroom bloed warm afnemen
- diff:
  - warm: sferocytose
  - koud: agglutinatie en vals-hoog MCV
- Coombs en specificering: IgG of C3(d) ?
  - titerbepaling
  - bepaling antigeen auto-antistof: IAT / eluaat (IAT maakt door lysis van ery's antistoffen soms meer avide)
- M-proteine / lichte ketens
- indien verdenking DAT-negatieve WAIHA: altijd uitsluiten
  - IgA/IgM (Coombstest is polyspecifiek antiglobulinereagens: anti-IgG en -C3d)
  - PNH
  - CA en PCH
  - sferocytose
  - G6PD
- bij geen evidente oorzaak of tekenen maligniteit (B-symptomen, klieren, hepatosplenomegalie, cytopenie, M-proteine): CT/BM om onderliggende maligniteit uit te sluiten
- evt: intravasculaire hemolyse indien voor DD van belang: vrij Hb, sediment (hemoglobinurie), hemosiderinurie
- niet standaard:
  - C3/C4 vaak verlaagd bij complementverbruik (aspecifiek teken en niet goed te gebruiken)
  - IFT / Super-Coombs?

2 Warmte AIHA

2.1 Verplicht onderzoek

gericht op onderliggende oorzaak
- anamnese: recente transfusie? inflammatoire darmziekte? ALPS?
- lab:
  - standaard: onderliggende leukemie/CLL?
  - HIV-test
  - Ig's: CVID? ALPS?
  - ANA (10% heeft SLE)
  - B12: ALPS

2.2 Beleid

overleg bloedbank voor uitgebreide kruisproeven
foliumzuur
lage drempel tromboseprofylaxe
onderliggende aandoening behandelen
- met name medicatie staken: beruchte medicamenten zijn methyldopa, IFN, AB, NSAIDs, kinine, fluda, lorazepam, oxali, carbo, rifampcine, cimetidine
- ALPS
bij niet-gecompenseerde hemolyse
- overweeg EPO (zie Hartnack et al.), om hemolyse te onderdrukken
- 1e lijns therapie
  - prednison 1 mg/kg
    - bij stijging tot Hb >6,5 is er sprake van respons, Coombstest mag positief blijven
    - bij respons:
      - 1 mg/kg nog 1 week volhouden
      - daarna in 2 weken afbouwen naar 20 mg/dag, dat 1 maand volhouden
        
        meestal: ieder 2 of 3 dagen 10 mg minder
      - dan per 2 weken 2,5 mg afbouwen
- 2e lijns therapie
  - Momenta-studie (nipolalimab)
  - splenectomie tenzij ALPS of complementactivatie, vooral effectief bij miltlymfoom
  - rituximab, m.n. bij onderliggende B-celmaligniteit of contra-indicatie chirurgie
- 3e lijns therapie
  - immuunsuppressie: cyclofosfamide, azathioprine, danazol, ciclosporine, mycofenol
  - alemtuzumab (niet in Almere)
  - vincristine
- bij dreigende ischemie / Hb <3,5
  - transfusie
  - IVIg
  - O2
  - bedrust
  - telemetrie
  - ECG evt. dagelijks herhalen

2.3 Prognose

50% idiopathisch (18% heeft/krijgt uiteindelijk toch lymfoom)
50% secundair
verhoogd risico op trombose

3 Koude-agglutinatie

3.1 Onderzoek

bij koorts en/of pulmonale klachten: EBV, Mycoplasma (en andere infecties, zie verder)
bij artralgie, "malar rash", of cytopenie: ANA
op indicatie temperatuurcurve: bij complexe diagnose of bij bepalen beleid rond hartchirurgie (dan T boven amplitude houden)
- koude agglutinatie: optimum koude-agglutinatie bij 3-4 'C
  - hemolyse wordt m.n. bepaald door activiteit bij 37'C
  - voor klinische relevante dient er activiteit te zijn >28-32 'C (bij Sanquin bij geen antistofwerking bij 32 'C: niet verder gekeken)
- PCH: bifasisch
- WAIHA: optimum bij 37 'C

3.1.1 classificatie

Primair =Koude-agglutinatie ziekte, d.d.
- 75% primary cold agglutinin-associated lymphoproliferative disease
  - monoklonale B-celpopulatie in beenmerg met IFT lijkend op MZL, MyD88-negatief
  - LPD bevat zowel maligne als benigne aandoeningen
  - geen andere tekenen van lymfoom, zoals extranodale, nodale of milt-manifestaties
  - zie Randen et al.
- 25% IgM-gerelateerd fenomeen (geen monoklonale cellen in beenmerg(
Secundair =Koude-agglutinatie syndroom
- infectie, meestal na 2 weken tot 2-3 maanden nadien
  - vooral Mycoplasma, mononucleose
  - verder beschreven: HIV, rubella, influenza, VZV
- B-NHL: CLL, WM (dan: titer antistof bruikbaar als tumormarker)
- IgM MGUS
- autoimmuun: scleroderma, RA

3.2 Prognose

>10 jaar mediaan
als in gezonde populatie

3.3 Behandeling

overleg bloedbank voor uitgebreide kruisproeven
foliumzuur
koude voorkomen: gericht tegen alle koude-fenomenen, ook anemie
- koude ruimten
- koude dranken
- kleding: oorwarmers, handschoenen, schoenen/sokken, sjaal voor neus, muts
bij opname
- warme infusen/transfusie (maar niet >40, dan hemolyse door hitte) en arm warm houden
- operaties gevaarlijk! cave hemolytische crise (te overwegen in complexe situaties: temperatuurcurve, warme cardioplegie, plasmaferese)
- nooit koeling
transfusie (kans op hyperhemolyse minder dan bij warmte?)
overweeg EPO (zie Hartnack et al.), om hemolyse te onderdrukken
onderliggende oorzaak tegengaan
- infectie
  - antibiotische behandeling
  - vaak spontane resolutie: ontstaat meestal na 2 weken, duurt tot 2-3 maanden nadien
- auto-immuunziekte behandelen
- monoklonale B-celmaligniteit: indicatie voor therapie of als primaire koude-agglutinatie
systeemtherapie primaire koude-agglutinatie: rituximab-bevattend
- met M-proteine
  1. monotherapie R, RR >50% ? vaak partieel
  2. indien Hb <6,8 Sobi.PEGCET studie
  3. R-benda (in gemitigeerd schema gezien afhankelijkheid van erytropoiese: 70 mg/m2)
  4. bortezomib (of fludarabine)
  5. anti-complement (eculizumab ineffectief: hemolyse ontstaat proximaal van C5): anti-C1 (Cardinal)
    - behandelt alleen hemolyse en niet de andere koude-fenomenen: koude-fenomenen ontstaan door agglutinatie
    - neemt misschien zelfs toe door toename substraat voor agglutinatie
  6. prednison en splenectomie niet zinvol
- polyklonaal:
  - anti-complement als bovenbeschreven
  - targeting reticulo-endotheliaal systeem te overwegen, zeker bij gemengd warme/koude-agglutinatie: prednison, splenectomie
- tijdelijke behandelingen
  - plasmaferese in warme ruimte door grootte antistoffen effectief
    - minimaal 1 plasmavolume per wisseling
    - 1-2 dagen voor chirurgie
    - halfwaardetijd: 5 dagen voor re-accumulatie
    - cryo-filtratie ferese een optie
  - IVIg
    - weinig evidence
    - case reports bij: polyclonal cold hemolysis in mycoplasma pneumonia, to prepare for surgery, CANOMAD

4 Mixed AIHA

warme anti-IgG en koude anti-IgM
DD/ lymfoom of SLE

5 Pathofysiologie

antistof en complement
- IgM leidt altijd tot C3 waarna IgM weer dissocieert
- bij geen complement-activatie (C3c/C3d) afbraak via Fc-gamma receptor milt
- bij sterke complementactivatie voornamelijk via lever
- bij IgG auto-antistof subclassificatie: IgG2 (en IgA) veroorzaken zelden hemolyse, IgG4 nooit
alle koude-syndromen (koude agglutinatie, cryo's, PCH) kunnen
- na infectie plaats vinden en bij lymfoproliferatieve / auto-immuun ziekte
- Raynaud veroorzaken
- anemie geven (cryo's indirect door inflammatie of BM-ziekte)
zeldzaam zijn combinaties mogelijk
- koude-agglutinine en cryo
- warmte en koude AIHA, dd
  - idiopathic
  - secundair: autoimmuunziekte (SLE)

5.1 Definities

complete antistof: agglutineert wel in zoutoplossing
incomplete antistof: agglutineert niet in zoutoplossing
- detecteerbaar met anti-antistof (antiglobuline) zoals bij Coombs-test
- blokkeert derhalve antigeen: daarna toevoegen complete antistof leidt niet tot agglutinatie
hemolysine: stof die (in vitro of) in vivo hemolyse veroorzaakt door kapot maken celmembraan met behulp van complement
titer
- aantal keer verdunning waarna effect nog optreedt
- bepaald door aviditeit en concentratie
- bruikbaar om ziekte-activiteit te bepalen
thermale amplitude = hoogtste temperatuur waarbij antistof bindt

6 PCH

Paroxysmal Cold Hemoglobinuria
ten gevolge van IgG-antistof die bindt bij lage temperatuur en bij hoge temperatuur weer dissocieert
hemolyse na binding bij lage temperatuur en vervolgens weer opwarmen waarbij complement effectiever lyseert
soms ook urticaria of neutropenia (zeldzaam)

6.1 verplicht onderzoek

syfilis
post-virale infectie (varicella, mazelen, bof, EBV, CMV)
post-bacteriele infectie (Mycoplasma, Klebsiella, Escherichia coli, Haemophilus influenzae)
post-mazelen vaccinatie
autoimmuunziekte
lymphoom of CLL

7 Tabel

	Warmte	Koude	PCH	cryo
synoniem	AIHA (!), WAIHA	CAD, CAS	Donath-L -- bifasische hemolysinen
epidemiologie	?	vrouw, >70 jaar	vaak kind
koude-afhankelijkheid	-	+	+	+
na EBV/Mycoplasma	-	dan vaak: I bij EBV, i bij Mycoplasma@	+	-
specifieke oorzaak	medicatie, ALPS, IBD	-	syfilis
WM/CLL/SLE/HIV	+	+	CLL/lymfoom	-
hemolyse				nee
agglutinatie	-	+ door grote afstand antigeenbinding	-
sferocytose	++	+/-
intravasculair	heel zeldzaam	15% (vooral bij 2e reden inflammatie^)	+
ANTISTOF
DAT	IgG +/- C3, 10% alleen C3, 3% neg (PCH?)	sterk anti-C3 (25% ook zwak IgG)	anti-C3, en negatief tussen aanval, geen IgG
antistof	IgG (soms met IgA), zelden alleen IgA/IgM IgG1 vnl, soms IgG3	IgM (zelden IgG of IgA), 94% kappa	IgG
specificiteit	vaak polyklonaal panagglutinine; rhesus, soms Kell (allo-as is specifiek)	vaak I of i; zelden H/Pr: lymfoom	P
MGUS	zelden	vaak, als afwezig: vaak infectie/auto-immuun	geen	+/-
titer		hoog: minimaal >64, pas relevant >512, vaak >2048	matig, <1:160
normale populatie	1% populatie DAT+ zonder hemolyse	titer <4 bij 95% bloeddonoren
temperatuurcurve	optimum bij 37 'C	optimum 3-4%, bij 37 'C mn relevant, moet bij 32 'C voor klinische activiteit	bifasisch#
diagnose	Coombs+ hemolyse, sferocytose, geen CAD (of PCH)	hemolyse bij C3 in Coombs en titer >64 bij 4 'C

C3 = C3b
# IgG-antistof die bindt bij lage temperatuur en bij hoge temperatuur dissocieert, hemolyse na binding bij opwarmen
^ inflammatie is bijv. chirurgie! anders remt CD55 complement
@ I komt bij 99% van de populatie voor, i bij 1%

8 Referenties

Zie map.
Berentsen. Transfus Med Hemother, 2015
Erytrocytenserologie. Overbeeke et al.