Autoimmuun hemolytische anemie (AIHA)
Inhoudsopgave
Terug naar beginpagina de-heer.eu.
1 Verplicht onderzoek
- anamnese
- koude agglutinatie: acrocyanose, Raynaud (vaak zonder hyperemie), dysfagie bij koude substantie, livedo
- intravasculaire hemolyse: rode / rood-bruine / cola-kleurige urine, been/flankpijn, koude rillingen, koorts
- medicatie
- koude agglutinatie: acrocyanose, Raynaud (vaak zonder hyperemie), dysfagie bij koude substantie, livedo
- lab:
- belangrijk: bij koude-syndroom bloed warm afnemen
- diff:
- warm: sferocytose
- koud: agglutinatie en vals-hoog MCV
- warm: sferocytose
- Coombs en specificering: IgG of C3(d) ?
- titerbepaling
- bepaling antigeen auto-antistof: IAT / eluaat (IAT maakt door lysis van ery's antistoffen soms meer avide)
- titerbepaling
- M-proteine / lichte ketens
- indien verdenking DAT-negatieve WAIHA: altijd uitsluiten
- IgA/IgM (Coombstest is polyspecifiek antiglobulinereagens: anti-IgG en -C3d)
- PNH
- CA en PCH
- sferocytose
- G6PD
- IgA/IgM (Coombstest is polyspecifiek antiglobulinereagens: anti-IgG en -C3d)
- bij geen evidente oorzaak of tekenen maligniteit (B-symptomen, klieren, hepatosplenomegalie, cytopenie, M-proteine): CT/BM om onderliggende maligniteit uit te sluiten
- evt: intravasculaire hemolyse indien voor DD van belang: vrij Hb, sediment (hemoglobinurie), hemosiderinurie
- niet standaard:
- C3/C4 vaak verlaagd bij complementverbruik (aspecifiek teken en niet goed te gebruiken)
- IFT / Super-Coombs?
- C3/C4 vaak verlaagd bij complementverbruik (aspecifiek teken en niet goed te gebruiken)
- belangrijk: bij koude-syndroom bloed warm afnemen
2 Warmte AIHA
2.1 Verplicht onderzoek
- gericht op onderliggende oorzaak
- anamnese: recente transfusie? inflammatoire darmziekte? ALPS?
- lab:
- standaard: onderliggende leukemie/CLL?
- HIV-test
- Ig's: CVID? ALPS?
- ANA (10% heeft SLE)
- B12: ALPS
- standaard: onderliggende leukemie/CLL?
- anamnese: recente transfusie? inflammatoire darmziekte? ALPS?
2.2 Beleid
- overleg bloedbank voor uitgebreide kruisproeven
- foliumzuur
- lage drempel tromboseprofylaxe
- onderliggende aandoening behandelen
- met name medicatie staken: beruchte medicamenten zijn methyldopa, IFN, AB, NSAIDs, kinine, fluda, lorazepam, oxali, carbo, rifampcine, cimetidine
- ALPS
- met name medicatie staken: beruchte medicamenten zijn methyldopa, IFN, AB, NSAIDs, kinine, fluda, lorazepam, oxali, carbo, rifampcine, cimetidine
- bij niet-gecompenseerde hemolyse
- overweeg EPO (zie Hartnack et al.), om hemolyse te onderdrukken
- 1e lijns therapie
- prednison 1 mg/kg
- bij stijging tot Hb >6,5 is er sprake van respons, Coombstest mag positief blijven
- bij respons:
- 1 mg/kg nog 1 week volhouden
- daarna in 2 weken afbouwen naar 20 mg/dag, dat 1 maand volhouden
- meestal: ieder 2 of 3 dagen 10 mg minder
- meestal: ieder 2 of 3 dagen 10 mg minder
- dan per 2 weken 2,5 mg afbouwen
- 1 mg/kg nog 1 week volhouden
- bij stijging tot Hb >6,5 is er sprake van respons, Coombstest mag positief blijven
- prednison 1 mg/kg
- 2e lijns therapie
- Momenta-studie (nipolalimab)
- splenectomie tenzij ALPS of complementactivatie, vooral effectief bij miltlymfoom
- rituximab, m.n. bij onderliggende B-celmaligniteit of contra-indicatie chirurgie
- Momenta-studie (nipolalimab)
- 3e lijns therapie
- immuunsuppressie: cyclofosfamide, azathioprine, danazol, ciclosporine, mycofenol
- alemtuzumab (niet in Almere)
- vincristine
- immuunsuppressie: cyclofosfamide, azathioprine, danazol, ciclosporine, mycofenol
- bij dreigende ischemie / Hb <3,5
- transfusie
- IVIg
- O2
- bedrust
- telemetrie
- ECG evt. dagelijks herhalen
- transfusie
- overweeg EPO (zie Hartnack et al.), om hemolyse te onderdrukken
2.3 Prognose
- 50% idiopathisch (18% heeft/krijgt uiteindelijk toch lymfoom)
- 50% secundair
- verhoogd risico op trombose
3 Koude-agglutinatie
3.1 Onderzoek
- bij koorts en/of pulmonale klachten: EBV, Mycoplasma (en andere infecties, zie verder)
- bij artralgie, "malar rash", of cytopenie: ANA
- op indicatie temperatuurcurve: bij complexe diagnose of bij bepalen beleid rond hartchirurgie (dan T boven amplitude houden)
- koude agglutinatie: optimum koude-agglutinatie bij 3-4 'C
- hemolyse wordt m.n. bepaald door activiteit bij 37'C
- voor klinische relevante dient er activiteit te zijn >28-32 'C (bij Sanquin bij geen antistofwerking bij 32 'C: niet verder gekeken)
- hemolyse wordt m.n. bepaald door activiteit bij 37'C
- PCH: bifasisch
- WAIHA: optimum bij 37 'C
- koude agglutinatie: optimum koude-agglutinatie bij 3-4 'C
3.1.1 classificatie
- Primair =Koude-agglutinatie ziekte, d.d.
- 75% primary cold agglutinin-associated lymphoproliferative disease
- monoklonale B-celpopulatie in beenmerg met IFT lijkend op MZL, MyD88-negatief
- LPD bevat zowel maligne als benigne aandoeningen
- geen andere tekenen van lymfoom, zoals extranodale, nodale of milt-manifestaties
- zie Randen et al.
- monoklonale B-celpopulatie in beenmerg met IFT lijkend op MZL, MyD88-negatief
- 25% IgM-gerelateerd fenomeen (geen monoklonale cellen in beenmerg(
- 75% primary cold agglutinin-associated lymphoproliferative disease
- Secundair =Koude-agglutinatie syndroom
- infectie, meestal na 2 weken tot 2-3 maanden nadien
- vooral Mycoplasma, mononucleose
- verder beschreven: HIV, rubella, influenza, VZV
- vooral Mycoplasma, mononucleose
- B-NHL: CLL, WM (dan: titer antistof bruikbaar als tumormarker)
- IgM MGUS
- autoimmuun: scleroderma, RA
- infectie, meestal na 2 weken tot 2-3 maanden nadien
3.2 Prognose
- >10 jaar mediaan
- als in gezonde populatie
3.3 Behandeling
- overleg bloedbank voor uitgebreide kruisproeven
- foliumzuur
- koude voorkomen: gericht tegen alle koude-fenomenen, ook anemie
- koude ruimten
- koude dranken
- kleding: oorwarmers, handschoenen, schoenen/sokken, sjaal voor neus, muts
- koude ruimten
- bij opname
- warme infusen/transfusie (maar niet >40, dan hemolyse door hitte) en arm warm houden
- operaties gevaarlijk! cave hemolytische crise (te overwegen in complexe situaties: temperatuurcurve, warme cardioplegie, plasmaferese)
- nooit koeling
- warme infusen/transfusie (maar niet >40, dan hemolyse door hitte) en arm warm houden
- transfusie (kans op hyperhemolyse minder dan bij warmte?)
- overweeg EPO (zie Hartnack et al.), om hemolyse te onderdrukken
- onderliggende oorzaak tegengaan
- infectie
- antibiotische behandeling
- vaak spontane resolutie: ontstaat meestal na 2 weken, duurt tot 2-3 maanden nadien
- antibiotische behandeling
- auto-immuunziekte behandelen
- monoklonale B-celmaligniteit: indicatie voor therapie of als primaire koude-agglutinatie
- infectie
- systeemtherapie primaire koude-agglutinatie: rituximab-bevattend
- met M-proteine
- monotherapie R, RR >50% ? vaak partieel
- indien Hb <6,8 Sobi.PEGCET studie
- R-benda (in gemitigeerd schema gezien afhankelijkheid van erytropoiese: 70 mg/m2)
- bortezomib (of fludarabine)
- anti-complement (eculizumab ineffectief: hemolyse ontstaat proximaal van C5): anti-C1 (Cardinal)
- behandelt alleen hemolyse en niet de andere koude-fenomenen: koude-fenomenen ontstaan door agglutinatie
- neemt misschien zelfs toe door toename substraat voor agglutinatie
- behandelt alleen hemolyse en niet de andere koude-fenomenen: koude-fenomenen ontstaan door agglutinatie
- prednison en splenectomie niet zinvol
- monotherapie R, RR >50% ? vaak partieel
- polyklonaal:
- anti-complement als bovenbeschreven
- targeting reticulo-endotheliaal systeem te overwegen, zeker bij gemengd warme/koude-agglutinatie: prednison, splenectomie
- anti-complement als bovenbeschreven
- tijdelijke behandelingen
- plasmaferese in warme ruimte door grootte antistoffen effectief
- minimaal 1 plasmavolume per wisseling
- 1-2 dagen voor chirurgie
- halfwaardetijd: 5 dagen voor re-accumulatie
- cryo-filtratie ferese een optie
- minimaal 1 plasmavolume per wisseling
- IVIg
- weinig evidence
- case reports bij: polyclonal cold hemolysis in mycoplasma pneumonia, to prepare for surgery, CANOMAD
- weinig evidence
- plasmaferese in warme ruimte door grootte antistoffen effectief
- met M-proteine
4 Mixed AIHA
- warme anti-IgG en koude anti-IgM
- DD/ lymfoom of SLE
5 Pathofysiologie
- antistof en complement
- IgM leidt altijd tot C3 waarna IgM weer dissocieert
- bij geen complement-activatie (C3c/C3d) afbraak via Fc-gamma receptor milt
- bij sterke complementactivatie voornamelijk via lever
- bij IgG auto-antistof subclassificatie: IgG2 (en IgA) veroorzaken zelden hemolyse, IgG4 nooit
- IgM leidt altijd tot C3 waarna IgM weer dissocieert
- alle koude-syndromen (koude agglutinatie, cryo's, PCH) kunnen
- na infectie plaats vinden en bij lymfoproliferatieve / auto-immuun ziekte
- Raynaud veroorzaken
- anemie geven (cryo's indirect door inflammatie of BM-ziekte)
- na infectie plaats vinden en bij lymfoproliferatieve / auto-immuun ziekte
- zeldzaam zijn combinaties mogelijk
- koude-agglutinine en cryo
- warmte en koude AIHA, dd
- idiopathic
- secundair: autoimmuunziekte (SLE)
- idiopathic
- koude-agglutinine en cryo
5.1 Definities
- complete antistof: agglutineert wel in zoutoplossing
- incomplete antistof: agglutineert niet in zoutoplossing
- detecteerbaar met anti-antistof (antiglobuline) zoals bij Coombs-test
- blokkeert derhalve antigeen: daarna toevoegen complete antistof leidt niet tot agglutinatie
- detecteerbaar met anti-antistof (antiglobuline) zoals bij Coombs-test
- hemolysine: stof die (in vitro of) in vivo hemolyse veroorzaakt door kapot maken celmembraan met behulp van complement
- titer
- aantal keer verdunning waarna effect nog optreedt
- bepaald door aviditeit en concentratie
- bruikbaar om ziekte-activiteit te bepalen
- aantal keer verdunning waarna effect nog optreedt
- thermale amplitude = hoogtste temperatuur waarbij antistof bindt
6 PCH
- Paroxysmal Cold Hemoglobinuria
- ten gevolge van IgG-antistof die bindt bij lage temperatuur en bij hoge temperatuur weer dissocieert
- hemolyse na binding bij lage temperatuur en vervolgens weer opwarmen waarbij complement effectiever lyseert
- soms ook urticaria of neutropenia (zeldzaam)
6.1 verplicht onderzoek
- syfilis
- post-virale infectie (varicella, mazelen, bof, EBV, CMV)
- post-bacteriele infectie (Mycoplasma, Klebsiella, Escherichia coli, Haemophilus influenzae)
- post-mazelen vaccinatie
- autoimmuunziekte
- lymphoom of CLL
7 Tabel
Warmte | Koude | PCH | cryo | |
synoniem | AIHA (!), WAIHA | CAD, CAS | Donath-L -- bifasische hemolysinen |
|
epidemiologie | ? | vrouw, >70 jaar | vaak kind | |
koude-afhankelijkheid | - | + | + | + |
na EBV/Mycoplasma | - | dan vaak: I bij EBV, i bij Mycoplasma@ | + | - |
specifieke oorzaak | medicatie, ALPS, IBD | - | syfilis | |
WM/CLL/SLE/HIV | + | + | CLL/lymfoom | - |
hemolyse | nee | |||
agglutinatie | - | + door grote afstand antigeenbinding | - | |
sferocytose | ++ | +/- | ||
intravasculair | heel zeldzaam | 15% (vooral bij 2e reden inflammatie^) | + | |
ANTISTOF | ||||
DAT | IgG +/- C3, 10% alleen C3, 3% neg (PCH?) | sterk anti-C3 (25% ook zwak IgG) | anti-C3, en negatief tussen aanval, geen IgG | |
antistof | IgG (soms met IgA), zelden alleen IgA/IgM IgG1 vnl, soms IgG3 |
IgM (zelden IgG of IgA), 94% kappa | IgG | |
specificiteit | vaak polyklonaal panagglutinine; rhesus, soms Kell (allo-as is specifiek) | vaak I of i; zelden H/Pr: lymfoom | P | |
MGUS | zelden | vaak, als afwezig: vaak infectie/auto-immuun | geen | +/- |
titer | hoog: minimaal >64, pas relevant >512, vaak >2048 | matig, <1:160 | ||
normale populatie | 1% populatie DAT+ zonder hemolyse | titer <4 bij 95% bloeddonoren | ||
temperatuurcurve | optimum bij 37 'C | optimum 3-4%, bij 37 'C mn relevant, moet bij 32 'C voor klinische activiteit | bifasisch# | |
diagnose | Coombs+ hemolyse, sferocytose, geen CAD (of PCH) | hemolyse bij C3 in Coombs en titer >64 bij 4 'C |
- C3 = C3b
- # IgG-antistof die bindt bij lage temperatuur en bij hoge temperatuur dissocieert, hemolyse na binding bij opwarmen
- ^ inflammatie is bijv. chirurgie! anders remt CD55 complement
- @ I komt bij 99% van de populatie voor, i bij 1%
8 Referenties
- Zie map.
- Berentsen. Transfus Med Hemother, 2015
- Erytrocytenserologie. Overbeeke et al.