Autoimmuun hemolytische anemie (AIHA)

Inhoudsopgave

1 inleiding

  • complete antistof: agglutineert wel in zoutoplossing
  • incomplete antistof: niet, wel waaraan eiwit is toegevoegd
    • blokkeert derhalve antigeen: daarna toevoegen complete antistof leidt niet tot agglutinatie
  • hemolysine: stof die (in vitro of) in vivo hemolyse veroorzaakt door kapot maken celmembraan met behulp van complement
  • begin Coombstest is polyspecifiek antiglobulinereagens: anti-IgG en -C3d
    • bij onbegrepen Coombsnegatieve hemolyse: anti-IgA-antistof gebruiken
  • titer
    • bepaald door aviditeit en concentratie
    • aantal keer verdunning waarna effect nog optreedt
    • bruikbaar om ziekte-activiteit te bepalen
  • alle koude-syndromen (koude agglutinatie, cryo's, PCH) kunnen
    • na infectie plaats vinden en bij lymfoproliferatieve / auto-immuun ziekte
    • Raynaud veroorzaken
    • anemie geven (cryo's alleen indirect door inflammatie of BM-ziekte)
  • zeldzaam beschreven combinaties
    • koude-agglutinine en cryo
    • warm and cold antibodies, dd
      • idiopathic
      • secondair: autoimmuunziekte (SLE)

2 aanvullend onderzoek

  • bij verdenking AIHA ter differentiatie
    • koude-fenomenen: acrocyanose, Raynaud, dysfagie bij koude substantie, livedo
    • hemoglobinurie: PCH, inflammatie, chirurgie
    • diff: sferocytose (warm), agglutinatie (koude), vals-hoog MCV
    • onderliggende aandoening
      • Mycoplasma / EBV: koude-agglutinatie, PCH
      • syfilis: PCH
      • WM / IgM MGUS: koude
      • CLL: warmte en koude
      • ALPS / inflammatoire darmziekte: warmte
      • SLE/HIV: warmte en koude
      • medicatie: warmte
    • Coombs: zijn de ery's beladen met C3d of Ig?
      • koude-agglutinatie: C3d (en bij 25% zwak IgG)
      • warme AIHA: IgG en/of C3
      • PCH: C3 (en IgG negatief)
      • C3d: incomplete warmte- of koude-antistoffen (IgM) of bifasische hemolysinen (IgG)
    • bij IgG auto-antistof subclassificatie: IgG2 en IgG4 veroorzaken zelden hemolyse
    • eluaat en specificiteitsbepaling
      • I/i en H is monoklonaal koude
      • rhesus is warmte AIHA
      • P is PCH
    • IAT: incomplete warmte-antistoffen, warmte-hemolysinen, koude auto-hemolysinen, bifasische hemolysinen
    • M-proteine / antistof
      • IgM: koude-agglutinatie
      • IgG: warme AIHA en PCH
    • titer: hoog bij koude, <64 geen relevante koude antistof
  • belangrijk: bij koude-syndroom bloed warm afnemen
  • op indicatie bij complexe casus: temperatuurcurve

3 algemeen beleid

  • overleg bloedbank voor uitgebreide kruisproeven
  • foliumzuur

4 warmte AIHA

4.1 introductie

  • warmte-antistoffen
    • activiteit bij 37 'C
    • regel: is IgG en geen IgM
      • IgG1 en IgG3 effectieve complementactivator (IgG3 beste), IgG2 and IgA matig, IgG4 geen
      • zeer zelden alleen IgA (dan namelijk vaak ook IgG)
    • vaak gericht tegen gehele rhesussysteem, soms tegen het Kell-systeem
    • vaak geen complement-activatie (C3c/C3d)
      • dan via Fc-gamma receptor verwijderd via milt
      • bij sterke complementactivatie voornamelijk verwijdering via lever
      • zelden intravasculaire hemolyse

4.2 verplicht aanvullend onderzoek

  • anamnese: recente transfusie? inflammatoire darmziekte?
  • ALPS?
  • lab: standaard (onderliggende leukemie?), HIV-test, Ig's (CVID? ALPS?), ANA (10% heeft SLE), B12
  • CT hals t/m abdomen: maligniteit?
  • beenmergonderzoek

4.3 therapie

  • onderliggende aandoening behandelen
    • met name medicatie staken
      • beruchte medicatie: methyldopa, IFN, AB, NSAIDs, kinine, fluda, lorazepam, oxali, carbo, rifampcine, cimetidine
    • ALPS
  • 1e lijns therapie
    • prednison 1 mg/kg
      • bij Hb >6,5 is er sprake van respons, Coombstest mag positief blijven
      • bij respons:
        • 1 mg/kg nog 1 week volhouden
        • daarna in 2 weken afbouwen naar 20 mg/dag, dat 1 maand volhouden
          • meestal: ieder 2 of 3 dagen 10 mg minder
        • dan per 2 weken 2,5 mg afbouwen
  • 2e lijns therapie
    • rituximab
      • met name bij onderliggende B-celmaligniteit of contra-indicatie chirurgie
    • splenectomie
      • m.n. bij miltlymfoom
      • niet bij ALPS!
  • 3e lijns therapie
    • immuunsuppressie: cyclofosfamide, azathioprine, danazol, ciclosporine, mycofenol
    • alemtuzumab (niet in Almere)
    • vincristine
  • bij dreigende ischemie
    • transfusie
    • IVIg
    • O2
    • bedrust
    • ECG evt. dagelijks herhalen
  • EPO te overwegen

4.4 prognose

  • 50% primair / idiopathisch, 50% secundair
  • 18% heeft/krijgt uiteindelijk toch lymfoom
  • verhoogd risico op trombose

5 koude-agglutinatie

5.1 kliniek

  • Typically women >70 years old
  • Associated disorders
    • Primair: Koude-agglutinatie ziekte
      • waarschijnlijk low-grade monoklonale beenmergziekte: immunofenotype van marginale zone-lymfoom
      • 5-10% gaat over in lymfoom
    • Secundair: Koude-agglutinatie syndroom
      • B-NHL: CLL, WM, anders
        • dan titer antistof bruikbaar als tumormarker
      • Infection, meestal na 2 weken tot 2-3 maanden nadien
        • vooral mycoplasma, infectious mononucleosis
        • verder beschreven: HIV, rubella virus, influenza viruses, or varicella-zoster virus (chickenpox)
      • Monoclonal IgM gammopathy
      • Autoimmune disorders: scleroderma, RA
  • Symptomen
    • Anemia, van transfusiebehoeftig tot gecompenseerd
    • Livedo reticularis
    • Acrocyanosis or Raynaud phenomenon (ulceraties/necrose beschreven) maar vaak zonder hyperemische fase
    • Zelden hemoglobinuria
    • Dysphagia for cold foods/liquids
    • vals-hoog MCV
  • Hemolysis
    • DAT: anti-C3, negatief voor IgG (bij 25% ook warme-reactieve IgG, dan zwak)
    • agglutinatie ery's door grote afstand antigeenbindende plaatsen
    • weinig sferocytose
    • 85% extravasculair
    • toename bij koude / inflammatie
  • Antistof
    • Koude agglutininen
    • IgM (zeer zelden IgG or IgA), 94% kappa
    • antigeen I ("grote I") of i ("kleine i", of "grote I negatief") antigen
      • over het algemeen de specificiteit bij infecties
      • over het algemeen EBV anti-I en Mycoplasma/virussen anti-i
      • alternatief bij lymfomen: o.a. anti-H, anti-Pr (binding na contact met protease)
      • I komt bij 99% in de populatie voor, i bij 1%
    • bindt complement maar CD55 en CD59 voorkomen terminale complementpad
      • tenzij bij andere vorm van inflammatie (15%), dan ook intravasculair met hemoglobinurie
    • monoklonaal of polyklonaal, polyklonaal over het algemeen bij virale infecties
    • high titer
      • minimaal titer >64 bij 4'C, over het algemeen pas >512 significant, vaak >2048
      • up to 95 percent of healthy blood donors in one study had cold agglutinin titers ≤4
    • laten los na opwarmen

5.2 onderzoek

  • verplicht: hemolyse bij positieve Coombs voor C3d (en evt. IgG) en koude agglutinine met titer >=64 bij 4'C
  • koorts en/of pulmonale klachten: gericht op infectie, EBV, Mycoplasma
  • ANA: bij arthralgie, malar rash, or cytopenie
  • CT, BM, M-proteine, lichte keten bij geen verklaring (en zeker bij B-symptomen, klieren, hepatosplenomegalie, cytopenie; of oudere)
  • titer
  • alleen bij complexe casus temperatuur curve / thermale amplitude
    • diagnose niet duidelijk
    • geplande chirurgie, met name bij hartchirurgie
    • belangrijkste deel: agglutinatie bij lichaamstemperatuur?
    • deel >28/30 'C klinisch relevant

5.3 prognose

  • >10 jaar mediaan
  • als in gezonde populatie

5.4 behandeling

  • koude voorkomen: gericht tegen alle koude-fenomenen, ook anemie
    • koude ruimten
    • koude dranken
    • kleding: oorwarmers, handschoenen, schoenen/sokken, sjaal voor neus, muts
  • bij opname
    • warme infusen/transfusie (maar niet >40, dan hemolyse door hitte) en arm warm houden
    • operaties gevaarlijk! cave hemolytische crise: temperatuurcurve, warme cardioplegie, plasmaferese
    • nooit koeling
  • tijdelijke maatregelen tegen anemie
    • transfusie
      • auto-antistof interfereert niet zolang bloedbank het maar weet en bloed warm afgenomen wordt
    • plasmaferese door grootte antistoffen effectief
      • minimaal 1 plasmavolume per wisseling
      • in warme ruimte
      • 1-2 dagen voor chirurgie
      • halfwaardetijd 5 dagen voor re-accumulatie
      • cryo-filtratie ferese een optie
    • IVIg
      • weinig evidence
      • case reports: polyclonal cold hemolysis in mycoplasma pneumonia, to prepare for surgery, CANOMAD
    • evt. EPO bij geringe reticulocytose door inadequate beenmergrespons
  • productie antistof tegengaan
    • onderliggende oorzaak tegengaan
      • infectie
        • spontane resolutie: ontstaat meestal na 2 weken, duurt tot 2-3 maanden nadien
        • antibiotische behandeling
      • auto-immuunziekte behandelen
    • polyklonaal: targeting reticulo-endotheliaal systeem te overwegen, zeker bij gemengd warme/koude-agglutinatie: prednison, splenectomie
    • monoklonaal
      • prednison en splenectomie niet zinvol
      • B-celmaligniteit
        • indicatie voor therapie
        • antistof tumorparameter
      • primaire koude-agglutinatie
        • rituximab-bevattend schema meest effectieve vorm van immuunsuppressie
          • RR > 50% ? vaak partieel
          • R-benda ook goede optie (minder vaak gegeven, R-fluda, R-prednison, R-IFN)
        • specifieke B-celziekte zoals MGUS of na falen op R: bortezomib
        • anders: cyclofosfamide, chloorambucil, IFN-a
  • anti-complement
    • behandelt alleen hemolyse en niet de andere koude-fenomenen
      • koude-fenomenen ontstaan door agglutinatie
    • C1q
    • eculizumab ineffectief: hemolyse ontstaat proximaal van C5

6 andere koude-actieve ziekten

6.1 PCH

  • Paroxysmal cold hemoglobinuria
  • Presentation
    • Typically in childhood, rarely adults
    • Dark (red-brown) urine after cold exposure with fever, chills, back or leg pain
  • Associated diseases
    • Secondary or tertiary syphilis
    • Post-viral infection (eg, varicella, measles, mumps, EBV, CMV)
    • Post-bacterial infection (eg, mycoplasma, Klebsiella, Escherichia coli, Haemophilus influenzae)
    • Post-measles vaccine
    • Autoimmune disorders
    • Lymphoma or CLL
  • Clinical findings
    • Jaundice
    • Hemoglobinemia (flankpijn), hemoglobinuria, and hemosiderinuria
    • Raynaud phenomenon
    • Urticaria
    • Anemia
    • Neutropenia (rare)
  • Characteristics of antibody
    • synoniem: Donath-Landsteiner-antilichamen, bifasische hemolysinen
    • Antigen = "P antigen"
    • Cold-reacting IgG
    • Polyclonal
    • Does not cause RBC agglutination
    • Moderate titer (eg, <1:160)
    • Binds RBCs and fixes complement; causes hemolysis upon rewarming (Donath-Landsteiner antibody)
  • Characteristics of hemolysis
    • Intravascular, biphasic
      • sterke complement-activatie anti-P-IgG / P-complex
      • overwint CD55 / CD59
    • DAT: anti-C3 en negatief met IgG (evt. negatief voor C3 tussen episoden)
    • Donath-Landsteiner test

6.2 Cryoglobulinemia

  • Presentation
    • Typically in older individuals (over 60 years)
    • Vasculitis/SIRS/occlusie: Palpable purpura, arthralgias, myalgias, may be chronic for decades
  • Associated disorders
    • Infections (eg, adenovirus, hepatitis viruses, HIV, bacteria, spirochetes, fungi, parasites)
    • Autoimmune disorders
    • Inflammatory bowel disease
    • Neoplasms (various)
    • Lymphoproliferative disorders
    • Cirrhosis
    • Vaccinations
    • Familial syndromes
  • Clinical findings
    • Small to medium vessel vasculitis
    • Macules, papules
    • Arthralgias/myalgias
    • Peripheral neuropathy
    • Raynaud phenomenon
  • Characteristics of hemolysis
    • Not associated with hemolysis
  • Characteristics of antibody
    • Mixture of antibodies and complement
    • Cold-reacting IgM, IgG, IgA, or combinations; may be isolated light chains, may be rheumatoid factor positiveÿ
    • Monoclonal, polyclonal, or both
    • Concentration varies, measured in mg/dL
    • Precipitates (vormt immuuncomplex) upon cooling of plasma or serum
    • Complement may be consumed with immune complexes

7 Referenties

Auteur: Koen de Heer

Created: 2019-02-09 za 22:32

Emacs 25.2.2 (Org mode 8.2.10)

Validate