Myelofibrose (MF)

Inhoudsopgave

Terug naar beginpagina de-heer.eu.

1 Onderzoek

  • algemeen labonderzoek, inclusief urinezuur
  • onderzoek lever / splenomegalie
  • beenmergonderzoek
  • Jak2-cascade (kwaliteitscriterium!), indien negatief BCR-abl
  • bij potentiële kandidaat allogene SCT
    • cytogenetica
    • moleculaire diagnostiek
  • prognostische scores
  • diagnostische criteria
  • onderverdeling in pre-MF en overte MF (kwaliteitscriterium!)

2 Therapie

  • stappenplan
    1. overweeg risicofactoren HVZ te optimaliseren
    2. overweeg ascal (kwaliteitscriterium!)
    3. kandidaat en indicatie allo? (Passamonti)
    4. indicatie ruxolitinib?
    5. indicatie cytoreductie zoals bij ET/PV indien mogelijk ondanks anemie
      • leeftijd >60, doorgemaakte VTE (arterieel / veneus)
      • verworven Von Willebrand
      • MF-gerelateerde symptomen
      • te overwegen bij leukocytose
    6. verdere evt. behandeling gerichte op meest uitgesproken deel kliniek:
    7. denk altijd aan (consequenties van) porta-trombose
    8. overweeg allopurinol (bij jicht of hoog urinezuur)
    9. pallatieve opties

2.1 Allogene stamceltransplantatie

  • enige curatieve optie
  • bij diagnose te overwegen bij
    • intermediate-2
    • leeftijd <45
  • feitelijk: bij slechte prognose en acceptabele TRM, zie Passamonti, Blood, 2019

2.2 Ascal

  • ascal overwegen indien trombocytenaantal >400 tenzij
    • trombocyten >1500 x109/l
    • klinisch verhoogde bloedingsneiging
    • verworven von Willebrand type II
  • ascal echter geen evidence based medicine

2.3 Ruxolitinib

  • indicaties:
    • in 1e lijn bij:
      • ernstige invaliderende B-symptomen
      • te overwegen bij intermediair-2 of hoog risico PMF met symptomatische splenomegalie
    • in 2e lijn bij symptomatische splenomegalie
  • vereist:
    • voor vergoeding: INT-1 volgens IPSS en symptomatische splenomegalie en/of ziektegerelateerde symptomen
    • vermindert niet de resultaten van een allo
    • trombocyten >50
  • evt. 6-8 weken op proef: niet abrupt staken maar in 2 weken afbouwen ter preventie van “withdrawal syndroom”
  • responskans splenomegalie: 35% op >35% volume-afname
  • kan gecombineerd worden met EPO of danazol
  • meer informatie ruxolitinib

2.4 Overige therapie

2.4.1 myeloproliferatie

  • indicatie therapie: symptomen myeloprofileratie, trombocytose >1000-1500, leukocytose >25
  • opties:
    1. hydroxyureum
      • werkt soms ook tegen botpijn, B-symptomen, jeuk
    2. bij geen respons α-interferon overwegen
      • met name effectief in vroege celrijke fase cq. bij leukocytose / trombocytose
      • beperkt effect op anemie, B-symptomen, miltvolume
      • forse splenomeglie (>6 cm onder de linker ribbenboog): beperkte kans op gunstig effect
    3. bij alleen trombocytose: anagrelide
    4. busulfan of melfalan
      • indien therapie-refractair of onacceptabele bijwerkingen van andere cytoreductieve therapie
      • duidelijke behandelindicatie en beperkte levensverwachting noodzakelijk (gezien leukemogeniciteit)
      • startdosering busulfan: 2 mg per dag (cave: langdurige cytopenie), melfalan: 2,5 mg 3x per week

2.4.2 anemie

  1. EPO
    • te overwegen bij anemie en lage endogene EPO-spiegel (Hernandez-Boluda, 2017), dan RR 50%
    • cave toename splenomegalie
  2. androgenen
    • danazol 600-800 mg/per dag
    • ~40% respons na 3-6 maanden, de helft duurzame respons
    • daarna 200 mg/dag onderhoudsbehandeling
    • bij voorkeur bij mannen gezien bij vrouwen kans virilisatie

2.4.3 mesenteriaal trombose

  • streef naar
    • Ht <0.45 l/l bij mannen en <0.42 l/l bij vrouwen
    • trombocytenaantal <400 x 109/l
    • evt. leukocyten <15 x 109/l
  • antistolling:
    • afhankelijk van ernst: indicatie voor levenslange antistolling, i.o.m. MDL-arts indien risico acceptabel
    • overweeg anders trombocytenaggregatieremming (toe te voegen)

2.4.4 trombopenie

  • Ruben Mesa, ASH 2018, overweeg HDAC of IMID

2.5 Palliatie

  • lokale radiotherapie bij extramedullaire hematopoiese
  • steroiden

2.5.1 splenectomie en miltbestraling

  • splenectomie
    • hoge kans op complicaties: wordt daarom zelden gedaan, geen eenduidige indicatie
    • pas na overleg consulterend behandelcentrum
    • in principe indicatie bij: anemie en/of trombopenie en/of mechanische bezwaren
    • niet als trombocyten <50 x 109/l
  • miltbestraling
    • gezien hoge kans op pancytopenie lage fractiedosis
    • mediane respons: 6 maanden

3 Diagnostische criteria

3.1 overte primaire MF

  • all 3 major criteria and at least 1 minor criterion confirmed in 2 consecutive determinations
  • MAJOR
    • Proliferation and atypia of megakaryocytes plsu reticulin and/or collagen fibrosis grades 2-3 on a scale of 0-3
    • Not meeting WHO criteria for ET, PV, BCR-ABL1+ CML, myelodysplastic syndromes, or other myeloid neoplasm
    • Presence of JAK2, CALR or MPL mutation or presence of another clonal markera or absence of reactive myelofibrosis
      • infectie, auto-immuun aandoening, chronisch inflammatoire aandoening, hairy cell leukemie of ander lymfatische neoplasie, gemetastaseerde ziekte, of toxische beenmerg afwijkingen
  • MINOR
    • Anemia not attributed to a comorbid condition
    • Leukocytosis ≥11 x 109/L
    • Palpable splenomegaly
    • LDH increased
    • Leukoerythroblastosis

3.2 prefibrotische primaire MF

  • criteria gelijk aan overte primaire myelofibrose behoudens dat
    • fibrose graad 1 of minder is
    • leukoerytroblastose niet als minor criterium geldt

3.3 post-ET/PV myelofibrose

  • zie WHO 2008

4 Prognose

4.1 IPSS

  • criteria
leeftijd >65 jr 1 punt
constitutionele symptomen
- weight loss >10% of the baseline value in the year preceding PMF diagnosis
- unexplained fever, or
- excessive sweats persisting for more than one month
1 punt
Hb <6,2 mmol/L 1 punt
leukocytose >25 x 109/L 1 punt
blasten perifeer bloed >1% 1 punt
  • punten en betekenis
0 punten laag 135 maanden mediane OS
1 intermediair-1 95 maanden mediane OS
2 intermediair-2 48 maanden mediane OS
3+ hoog 27 maanden mediane OS

4.2 DIPSS score

  • criteria, als IPSS maar anemie is 2 punten
leeftijd >65 jr 1 punt
constitutionele symptomen
- weight loss >10% of the baseline value in the year preceding PMF diagnosis
- unexplained fever, or
- excessive sweats persisting for more than one month
1 punt
Hb <6,2 mmol/L 2 punten
leukocytose >25 x 109/L 1 punt
blasten perifeer bloed >1% 1 punt
  • punten en betekenis
0 points low risk
1 to 2 points intermediate-1 risk
3 to 4 points intermediate-2 risk
5 to 6 points high risk

4.3 DIPSS-plus

  • punten

    DIPSS low risk score 0 points
    DIPSS intermediate-1 risk score 1 point
    DIPSS intermediate-2 risk score 2 points
    DIPSS high risk score 3 points
    Unfavorable karyotype 1 point
    Platelet count <100,000/microL 1 point
    Transfusion need 1 point
  • Unfavorable karyotype: complex karyotype or one or two abnormalities that include +8, -7/7q-, i(17q), -5/5q-, 12p-, inv(3), or 11q23.
  • DIPPS plus classificatie

    0 points low risk 185 m
    1 point intermediate-1 risk 78 m
    2 to 3 points intermediate-2 risk 35 m
    4 to 6 points high risk 16 m

4.4 MIPSS70

Constitutionele symptomen 1
Hb <6,2 mmol/L 1
Leukocytose >25 x 10 9 /L 2
Blasten perifeer bloed >2% 1
Trombocytopenie (<100 x10 9 /L) 2
Beenmerg fibrose graad 2 of graad 3 1
Hoog-moleculair risico: 1 HMR afwijking* 1
2 of meer HMR-mutaties* 2
Afwezigheid CALR-type 1 mutatie 1

*ASXL1, SRSF2, IDH1/2, EZH2

Risico indeling MIPSS70 Score Mediane overall survival (jaren)
laag 0 27,7
intermediair 2-4 7,1
hoog >5 7,1

Parameter

Constitutionele symptomen 1
Hb <6,2 mmol/L 1
Blasten perifeer bloed >2% 1
Hoog-moleculair risico: 1 HMR afwijking* 1
2 of meer HMR-mutaties* 2
Afwezigheid CALR-type 1 mutatie 2
Unfavourable karyotype** 3

*ASXL1, SRSF2, IDH1/2, EZH2
**Ieder afwijkend karyotype, behalve: 20q-, 13q-, +9 chromosoom 1 translocatie/duplicatie, -y of
geslacht chromosoomafwijking anders dan -y

Risico indeling MIPSS70-Plus Mediane overall survival (jaren)
laag 0-2 20
intermediair 3 6,3
hoog 4-6 3,9
zeer hoog >7 1,7

5 Moleculair

Jak2 50-60%
CALR 30%
c-MPL 8%
tripel-negatief 12%

6 IMID's

  • alleen kleine studies positief
  • kan werkzaam zijn tegen B-symptomen of splenomegalie
  • thalidomide
    • 50 mg in combinatie met prednison 0,5 mg/kg gedurende 4 weken
    • daarna dosering prednison in 3 maanden afbouwen
    • alternatief 1 dd 20 mg prednison zoals bij REP-schema
    • kleine fase II studie (n=20): OR 62%, 40% Tx-onafhankelijk, 10% vermindering splenomegalie
    • in een placebo gecontroleerde studie: geen effect 200 mg thalidomide
  • lenalidomide
    • monotherapie of in combinatie met corticosteroïden (bv. 1 dd 10-15 mg d1-21 q 28)
    • vergelijkbare wisselende resultaten
    • meer toxiciteit dan thalidomide en meer patienten stoppen met therapie

7 Brieven

7.1 Prognose

Wat betreft de prognose en behandeling is curatie mogelijk middels
allogene stamceltransplantatie. Dit is echter een risicovolle
procedure die je enkel uitvoert in een prognostisch ongunstige
stadium. De kans om de overlijden aan een allogene
stamceltransplantatie bedraagt plusminus 30%. Daarbij bestaat er bij
myelofibose zo'n 10% kans op non-engraftment, het niet slagen van de
transplantatie, door de fibrose van het beemerg. De 5-jaars overleving
bedraagt na allogene transplantatie ongeveer 40%. Anderszins is er
geen therapie die het beloop bewezen beïnvloedt. Wel zijn er
behandelingen, die in ieder geval de complicatie en ongemakken van de
ziekte tegengaan.

De prognose bij myelofibrose wisselt sterk en kan, afhankelijk van de
prognostische classificatie, van minder dan een jaar bedragen, tot
meer dan 15 jaar. Voor een dergelijke prognostische classificatie zijn
vele scores ontwikkeld. Deze verschillen bij een individuele patiënt
helaas echter aanzienlijl. De inschatting is daarom met een flinke
slag om de arm. De beste score lijkt versie 2 van de MIPSS70.

Auteur: Koen de Heer

Created: 2021-02-04 do 18:00