Myelofibrose (MF)

Inhoudsopgave

Terug naar overzicht hematologische diagnosen http://de-heer.eu

1 verplicht onderzoek

  • algemeen labonderzoek, inclusief urinezuur
  • onderzoek lever / splenomegalie
  • beenmergonderzoek
  • Jak2-cascade (kwaliteitscriterium!), indien negatief BCR-abl
  • bij potentiële kandidaat allogene SCT
    • cytogenetica
    • moleculaire diagnostiek
  • prognostische scores
  • diagnostische criteria
  • onderverdeling in pre-MF en overte MF (kwaliteitscriterium!)

2 therapie

  • stappenplan
    1. overweeg risicofactoren HVZ te optimaliseren
    2. overweeg ascal (kwaliteitscriterium!)
    3. kandidaat en indicatie allo?
    4. indicatie ruxolitinib?
    5. indicatie cytoreductie zoals bij ET/PV indien mogelijk ondanks anemie
      • leeftijd >60, doorgemaakte VTE (arterieel / veneus)
      • verworven Von Willebrand
      • MF-gerelateerde symptomen
      • te overwegen bij leukocytose
    6. verdere evt. behandeling gerichte op meest uitgesproken deel kliniek:
    7. denk altijd aan (consequenties van) porta-trombose
    8. overweeg allopurinol (bij jicht of hoog urinezuur)
    9. pallatieve opties

2.1 allogene stamceltransplantatie

  • enige curatieve optie
  • bij diagnose te overwegen bij
    • intermediate-2
    • leeftijd <45
  • feitelijk: bij slechte prognose en acceptabele TRM, zie Passamonti, Blood, 2019

2.2 ascal

  • ascal overwegen indien trombocytenaantal >400 tenzij
    • trombocyten >1500 x109/l
    • klinisch verhoogde bloedingsneiging
    • verworven von Willebrand type II
  • ascal echter geen evidence based medicine

2.3 ruxolitinib

  • indicaties:
    • in 1e lijn bij:
      • ernstige invaliderende B-symptomen
      • te overwegen bij intermediair-2 of hoog risico PMF met symptomatische splenomegalie
    • in 2e lijn bij symptomatische splenomegalie
  • vereist:
    • voor vergoeding: INT-1 volgens IPSS en symptomatische splenomegalie en/of ziektegerelateerde symptomen
    • vermindert niet de resultaten van een allo
    • trombocyten >50
  • evt. 6-8 weken op proef: niet abrupt staken maar in 2 weken afbouwen ter preventie van “withdrawal syndroom”
  • responskans splenomegalie: 35% op >35% volume-afname
  • kan gecombineerd worden met EPO of danazol
  • meer informatie ruxolitinib

2.4 overige therapie

2.4.1 myeloproliferatie

  • indicatie therapie: symptomen myeloprofileratie, trombocytose >1000-1500, leukocytose >25
  • opties:
    1. hydroxyureum
      • werkt soms ook tegen botpijn, B-symptomen, jeuk
    2. bij geen respons α-interferon overwegen
      • met name effectief in vroege celrijke fase cq. bij leukocytose / trombocytose
      • beperkt effect op anemie, B-symptomen, miltvolume
      • forse splenomeglie (>6 cm onder de linker ribbenboog): beperkte kans op gunstig effect
    3. bij alleen trombocytose: anagrelide
    4. busulfan of melfalan
      • indien therapie-refractair of onacceptabele bijwerkingen van andere cytoreductieve therapie
      • duidelijke behandelindicatie en beperkte levensverwachting noodzakelijk (gezien leukemogeniciteit)
      • startdosering busulfan: 2 mg per dag (cave: langdurige cytopenie), melfalan: 2,5 mg 3x per week

2.4.2 anemie

  1. EPO
    • te overwegen bij anemie en lage endogene EPO-spiegel (Hernandez-Boluda, 2017), dan RR 50%
    • cave toename splenomegalie
  2. androgenen
    • danazol 600-800 mg/per dag
    • ~40% respons na 3-6 maanden, de helft duurzame respons
    • daarna 200 mg/dag onderhoudsbehandeling
    • bij voorkeur bij mannen gezien bij vrouwen kans virilisatie

2.4.3 mesenteriaal trombose

  • streef naar
    • Ht <0.45 l/l bij mannen en <0.42 l/l bij vrouwen
    • trombocytenaantal <400 x 109/l
    • evt. leukocyten <15 x 109/l
  • antistolling:
    • afhankelijk van ernst: indicatie voor levenslange antistolling, i.o.m. MDL-arts indien risico acceptabel
    • overweeg anders trombocytenaggregatieremming (toe te voegen)

2.4.4 trombopenie

  • Ruben Mesa, ASH 2018, overweeg HDAC of IMID

2.5 palliatie

  • lokale radiotherapie bij extramedullaire hematopoiese
  • steroiden

2.5.1 splenectomie en miltbestraling

  • splenectomie
    • hoge kans op complicaties: wordt daarom zelden gedaan, geen eenduidige indicatie
    • pas na overleg consulterend behandelcentrum
    • in principe indicatie bij: anemie en/of trombopenie en/of mechanische bezwaren
    • niet als trombocyten <50 x 109/l
  • miltbestraling
    • gezien hoge kans op pancytopenie lage fractiedosis
    • mediane respons: 6 maanden

3 diagnostische criteria

3.1 overte primaire MF

  • all 3 major criteria and at least 1 minor criterion confirmed in 2 consecutive determinations
  • MAJOR
    • Proliferation and atypia of megakaryocytes plsu reticulin and/or collagen fibrosis grades 2-3 on a scale of 0-3
    • Not meeting WHO criteria for ET, PV, BCR-ABL1+ CML, myelodysplastic syndromes, or other myeloid neoplasm
    • Presence of JAK2, CALR or MPL mutation or presence of another clonal markera or absence of reactive myelofibrosis
      • infectie, auto-immuun aandoening, chronisch inflammatoire aandoening, hairy cell leukemie of ander lymfatische neoplasie, gemetastaseerde ziekte, of toxische beenmerg afwijkingen
  • MINOR
    • Anemia not attributed to a comorbid condition
    • Leukocytosis ≥11 x 109/L
    • Palpable splenomegaly
    • LDH increased
    • Leukoerythroblastosis

3.2 prefibrotische primaire MF

  • criteria gelijk aan overte primaire myelofibrose behoudens dat
    • fibrose graad 1 of minder is
    • leukoerytroblastose niet als minor criterium geldt

3.3 post-ET/PV myelofibrose

  • zie WHO 2008

4 prognose

4.1 IPSS

  • criteria
leeftijd >65 jr 1 punt
constitutionele symptomen
- weight loss >10% of the baseline value in the year preceding PMF diagnosis
- unexplained fever, or
- excessive sweats persisting for more than one month
1 punt
Hb <6,2 mmol/L 1 punt
leukocytose >25 x 109/L 1 punt
blasten perifeer bloed >1% 1 punt
  • punten en betekenis
0 punten laag 135 maanden mediane OS
1 intermediair-1 95 maanden mediane OS
2 intermediair-2 48 maanden mediane OS
3+ hoog 27 maanden mediane OS

4.2 DIPSS score

  • criteria, als IPSS maar anemie is 2 punten
leeftijd >65 jr 1 punt
constitutionele symptomen
- weight loss >10% of the baseline value in the year preceding PMF diagnosis
- unexplained fever, or
- excessive sweats persisting for more than one month
2 punten
Hb <6,2 mmol/L 1 punt
leukocytose >25 x 109/L 1 punt
blasten perifeer bloed >1% 1 punt
  • punten en betekenis
0 points low risk
1 to 2 points intermediate-1 risk
3 to 4 points intermediate-2 risk
5 to 6 points high risk

4.3 DIPSS-plus

  • punten
    DIPSS low risk score 0 points
    DIPSS intermediate-1 risk score 1 point
    DIPSS intermediate-2 risk score 2 points
    DIPSS high risk score 3 points
    Unfavorable karyotype 1 point
    Platelet count <100,000/microL 1 point
    Transfusion need 1 point
  • Unfavorable karyotype: complex karyotype or one or two abnormalities that include +8, -7/7q-, i(17q), -5/5q-, 12p-, inv(3), or 11q23.
  • DIPPS plus classificatie
    0 points low risk 185 m
    1 point intermediate-1 risk 78 m
    2 to 3 points intermediate-2 risk 35 m
    4 to 6 points high risk 16 m
  • zie Gangat, JCO, 2010

4.4 MIPSS70

Constitutionele symptomen 1
Hb <6,2 mmol/L 1
Leukocytose >25 x 10 9 /L 2
Blasten perifeer bloed >2% 1
Trombocytopenie (<100 x10 9 /L) 2
Beenmerg fibrose graad 2 of graad 3 1
Hoog-moleculair risico: 1 HMR afwijking* 1
2 of meer HMR-mutaties* 2
Afwezigheid CALR-type 1 mutatie 1

*ASXL1, SRSF2, IDH1/2, EZH2

Risico indeling MIPSS70 Score Mediane overall survival (jaren)
laag 0 27,7
intermediair 2-4 7,1
hoog >5 7,1

Parameter

Constitutionele symptomen 1
Hb <6,2 mmol/L 1
Blasten perifeer bloed >2% 1
Hoog-moleculair risico: 1 HMR afwijking* 1
2 of meer HMR-mutaties* 2
Afwezigheid CALR-type 1 mutatie 2
Unfavourable karyotype** 3

*ASXL1, SRSF2, IDH1/2, EZH2 **Ieder afwijkend karyotype, behalve: 20q-, 13q-, +9 chromosoom 1 translocatie/duplicatie, -y of geslacht chromosoomafwijking anders dan -y

Risico indeling MIPSS70-Plus Mediane overall survival (jaren)
laag 0-2 20
intermediair 3 6,3
hoog 4-6 3,9
zeer hoog >7 1,7

5 moleculair

Jak2 50-60%
CALR 30%
c-MPL 8%
tripel-negatief 12%

6 toekomst

  • IMID
    • alleen kleine studies positief
    • kan werkzaam zijn tegen B-symptomen of splenomegalie
  • thalidomide
    • 50 mg in combinatie met prednison 0,5 mg/kg gedurende 4 weken
    • daarna dosering prednison in 3 maanden afbouwen
    • alternatief 1 dd 20 mg prednison zoals bij REP-schema
    • kleine fase II studie (n=20): OR 62%, 40% Tx-onafhankelijk, 10% vermindering splenomegalie
    • in een placebo gecontroleerde studie: geen effect 200 mg thalidomide
  • lenalidomide
    • monotherapie of in combinatie met corticosteroïden (bv. 1 dd 10-15 mg d1-21 q 28)
    • vergelijkbare wisselende resultaten
    • meer toxiciteit dan thalidomide en meer patienten stoppen met therapie

Auteur: Koen de Heer

Created: 2019-07-07 zo 21:17

Emacs 25.2.2 (Org mode 8.2.10)