Myelofibrose (MF)

Inhoudsopgave

Terug naar overzicht hematologische diagnosen http://de-heer.eu

1 diagnostische criteria

1.1 overte primaire MF

  • all 3 major criteria and at least 1 minor criterion confirmed in 2 consecutive determinations
  • MAJOR
    • Proliferation and atypia of megakaryocytes plsu reticulin and/or collagen fibrosis grades 2-3 on a scale of 0-3
    • Not meeting WHO criteria for ET, PV, BCR-ABL1+ CML, myelodysplastic syndromes, or other myeloid neoplasm
    • Presence of JAK2, CALR or MPL mutation or presence of another clonal markera or absence of reactive myelofibrosis
  • MINOR
    • Anemia not attributed to a comorbid condition
    • Leukocytosis ≥11 x 109/L
    • Palpable splenomegaly
    • LDH increased
    • Leukoerythroblastosis

1.2 prefibrotische primaire MF

  • criteria gelijk aan overte primaire myelofibrose behoudens dat
    • fibrose graad 1 of minder is
    • leukoerytroblastose niet als minor criterium geldt

2 prognose

2.1 IPSS

  • criteria
    • leeftijd >65 jr
    • constitutionele symptomen
      • weight loss >10% of the baseline value in the year preceding PMF diagnosis
      • unexplained fever, or
      • excessive sweats persisting for more than one month
    • Hb <6,2 mmol/L
    • leukocytose >25 x 109/L
    • blasten perifeer bloed >1%
  • punten en betekenis
    • 0 = laag: 135 maanden mediane OS
    • 1 = intermediair-1: 95 maanden mediane OS
    • 2 = intermediair-2, 48 maanden mediane OS
    • 3+ = hoog, 27 maanden mediane OS

2.2 DIPSS score

  • als IPSS maar anemie is 2 punten
  • 0 points - low risk
  • 1 to 2 points - intermediate-1 risk
  • 3 to 4 points - intermediate-2 risk
  • 5 to 6 points - high risk

2.3 DIPSS-plus, vereist cytogenetica (op perifeer bloed)

  • punten
    • DIPSS low risk score - 0 points
    • DIPSS intermediate-1 risk score - 1 point
    • DIPSS intermediate-2 risk score - 2 points
    • DIPSS high risk score - 3 points
    • Unfavorable karyotype - 1 point
    • Platelet count <100,000/microL - 1 point
    • Transfusion need - 1 point
  • Unfavorable karyotype: complex karyotype or one or two abnormalities that include +8, -7/7q-, i(17q), -5/5q-, 12p-, inv(3), or 11q23.
  • DIPPS plus classificatie
    • 0 points - low risk
    • 1 point - intermediate-1 risk
    • 2 to 3 points - intermediate-2 risk
    • 4 to 6 points - high risk

2.4 DIPPS plus inclusief moleculaire diagnostiek

  • very-low-risk disease
    1. low-risk DIPSS Plus score, en
    2. a favorable mutation without a high-risk mutation (eg, CALR+/ASXL1- genotype)
  • low-risk disease
    1. low- or intermediate-1-risk DIPSS Plus score, and
    2. do not have favorable mutations or high-risk mutations (eg, CALR-/ASXL1- genotype)
  • Intermediate-risk disease
    1. intermediate-2-risk DIPSS Plus score in the absence of high-risk mutations (eg, CALR+/ASCL1- or CALR-/ASCL1- genotypes), or
    2. intermediate-2-risk DIPSS Plus score with both a high-risk mutation and a favorable mutation (eg, CALR+/ASXL1+ genotype)
  • high risk disease:
    1. DIPSS plus high risk, of
    2. molecularly high-risk disease
      • high-risk mutation and the absence of favorable mutations (eg, CALR-/ASXL1+ genotype)

3 therapie

3.1 allogene stamceltransplantatie

  • enige curatieve optie
  • bij diagnose te overwegen bij
    • intermediate-2
    • leeftijd <45

3.2 ascal en HVZ

  • ascal overwegen indien trombocytenaantal >400 tenzij
    • trombocyten >1500 x109/l
    • klinisch verhoogde bloedingsneiging
    • verworven von Willebrand type II
  • echter, geen evidence based medicine
  • overige risicofactoren HVZ optimaliseren

3.3 ruxolitinib

  • CAVE: niet abrupt staken maar in 2 weken afbouwen ter preventie van “withdrawal syndroom”
  • indicaties:
    • in 1e lijn bij ernstige invaliderende B-symptomen
    • in 2e lijn bij symptomatische splenomegalie
  • vereist:
    • voor vergoeding: INT-1 volgens IPSS en symptomatische splenomegalie en/of ziektegerelateerde symptomen
    • vermindert niet de resultaten van een allo
    • trombocyten >50
  • trombocytengetal leidend bij therapie
    • begindosis
      • 50-100: 2 dd 5 mg
      • 100-200: 2dd 15 mg
      • >200: 2dd 20 mg
    • evt. per week met 5 mg ophogen
    • maximaal 2dd 25 mg
  • responskans
    • splenomegalie: 35% op >35% volume-afname
  • bijwerkingen: infecties, hoog cholesterol, cytopenie, moeheid, SIRS bij staken
  • interacties: sterke/matige CYP3A4 remmers of tweevoudige remmers van CYP2C9 en CYP3A4
    • Bv. claritromycine, ciprofloxacin, itraconazol, ketoconazol, cimetidine, verapamil
  • kan gecombineerd worden met EPO of danazol

3.4 overige therapie

op geleide van meest uitgesproken onderdeel van de kliniek:

3.4.1 myeloproliferatie

  • indicatie therapie: symptomen myeloprofileratie, trombocytose >1000-1500, leukocytose >25
  • opties:
    1. hydroxyureum
      • werkt soms ook tegen botpijn, B-symptomen, jeuk
    2. bij geen respons α-interferon overwegen
      • met name effectief in vroege celrijke fase
      • beperkt effect op anemie, B-symptomen, miltvolume
      • forse splenomeglie (>6 cm onder de linker ribbenboog): beperkte kans op gunstig effect
    3. busulfan of melfalan
      • indien therapie-refractair of onacceptabele bijwerkingen van andere cytoreductieve therapie
      • duidelijke behandelindicatie en beperkte levensverwachting noodzakelijk (gezien leukemogeniciteit)
      • startdosering busulfan: 2 mg per dag (cave: langdurige cytopenie), melfalan: 2,5 mg 3x per week

3.4.2 anemie (cave anemie door splenomegalie)

  1. EPO
    • te overwegen bij anemie en lage endogene EPO-spiegel
    • cave toename splenomegalie
  2. androgenen
    • danazol 600-800 mg/per dag
    • ~40% respons na 3-6 maanden, de helft duurzame respons
    • daarna 200 mg/dag onderhoudsbehandeling
    • bij voorkeur bij mannen gezien bij vrouwen kans virilisatie

3.4.3 mesenteriaal trombose

  • streef naar
    • Ht <0.45 l/l bij mannen en <0.42 l/l bij vrouwen
    • trombocytenaantal <450 x 109/l
    • evt. leukocyten <10 x 109/l
  • antistolling:
    • afhankelijk van ernst: indicatie voor levenslange antistolling
    • overweeg anders trombocytenaggregatieremming

3.4.4 trombopenie

  • Ruben Mesa, ASH 2018, overweeg HDAC of IMID

3.5 splenectomie en miltbestraling

  • splenectomie
    • hoge kans op complicaties: wordt daarom zelden gedaan, geen eenduidige indicatie
    • pas na overleg consulterend behandelcentrum
    • in principe indicatie bij: anemie en/of trombopenie en/of mechanische bezwaren
    • niet als trombocyten <50 x 109/l
  • miltbestraling
    • gezien hoge kans op pancytopenie lage fractiedosis
    • mediane respons: 6 maanden

3.6 palliatie

  • lokale radiotherapie bij extramedullaire hematopoiese
  • steroiden

4 officiele criteria hydrea-resistentie bij myelofibrose

  • bij laagste dosis noodzakelijk voor effect:
    • ANC <1.0 × 109/L
    • PLT count <100 × 109/L
    • Hb <100 g/L
  • leg ulcers or other unacceptable HU-related nonhematologic toxicities (e.g., mucocutaneous manifestations, gastrointestinal symptoms, pneumonitis, or fever)
  • na 3 maanden ≥2 g/d HU
    • failure to (reduce massive splenomegaly by >50 % by palpation or) resolve splenomegaly-related symptoms, of
    • controversieel:
      • need for phlebotomy to keep Hct <45 %
      • uncontrolled myeloproliferation (i.e., PLT count >400 × 109/L and WBC count >10 × 109/L)

5 toekomst

  • IMID
    • alleen kleine studies positief
    • kan werkzaam zijn tegen B-symptomen of splenomegalie
  • thalidomide
    • 50 mg in combinatie met prednison 0,5 mg/kg gedurende 4 weken
    • daarna dosering prednison in 3 maanden afbouwen
    • alternatief 1 dd 20 mg prednison zoals bij REP-schema
    • kleine fase II studie (n=20): OR 62%, 40% Tx-onafhankelijk, 10% vermindering splenomegalie
    • in een placebo gecontroleerde studie: geen effect 200 mg thalidomide
  • lenalidomide
    • monotherapie of in combinatie met corticosteroïden (bv. 1 dd 10-15 mg d1-21 q 28)
    • vergelijkbare wisselende resultaten
    • meer toxiciteit dan thalidomide en meer patienten stoppen met therapie

Auteur: Koen de Heer

Created: 2018-12-03 ma 19:42

Emacs 25.2.2 (Org mode 8.2.10)

Validate