Polycythemia vera (PV) en essentiële trombocytose (ET)

Inhoudsopgave

Terug naar beginpagina de-heer.eu.

Zie ook erytrocytose.

1 Onderzoek

  • lab: algemeen lab en urinezuur (indien geen erytrocytose: gemaskeerde PV uitsluiten: ferritine, foliumzuur, vitamine B12)
  • echo buik indien lichamelijk onderzoek niet goed mogelijk: splenomegalie?
  • beenmergonderzoek: bevestiging diagnose? voorkeur WHO-classificatie? mate van fibrose?
    • kan achterwege gelaten worden bij geen twijfel aan diagnose PV, bijv. positieve Jak2-mutatie en Ht >0,51 (bij man of >0,47 bij vrouw)
  • moleculair onderzoek
    • bij erytrocyose PV-cascade: Jak2 V617F-mutatie > exon 12-mutatie
    • bij geen erytrocytose: de ET-cascade Jak2 V617F-mutatie > CAL-R > c-MPL, indien alle negatief: ook PCR op BCR-abl
    • NGS te overwegen bij geen afwijkingen en therapeutische consequenties
  • diagnostische criteria
  • risico-classificatie
    • PV
      • laag-risico: geen van de onderstaande risicofactoren
      • hoog-risico: een van de onderstaande risicofactoren
      • risicofactoren: leeftijd >60, doorgemaakte arteriele/veneuze trombose
    • ET
      • laag-risico: geen van de onderstaande risicofactoren
      • intermediair risico gesproken: laag risico plus Tr >1000 plus cardiovasculaire risicofactor
      • hoog-risico: een van de onderstaande risicofactoren
      • risicofactoren: leeftijd >60, doorgemaakte arteriele/veneuze trombose, TR >1500
  • cave MDS-RARS-T bij verdenking ET: ringsideroblasten?
  • op indicatie onderzoek naar
    • vWD bij bloedingsneiging (ook mogelijk bij TR <1000) of TR >1500
    • porta-trombose
      • kliniek: bovenbuikspijn, splenomegalie, ijzergebrek, hematemesis, rectaal bloedverlies, collateraalvorming, ascitesbuik, leverfalen
      • diagnostiek: LP-stns, echo Duplex, gastroscopie
    • sinustrombose, kliniek: hoofdpijn, evt. n/v, neurol uitval
    • mogelijk associatie ET met idiopathische intracraniele hypertensie zonder sinustrombose[1]
      • kliniek: hoofdpijn (soms met misselijkheid/braken), tinnitus, uiteindelijk tijdelijke obscuraties, visusverlies, soms diplopie
      • diagnostiek: papiloedeem, normale radiologie hersenen en verhoogde druk bij LP, evt. abducensparese
      • beleid: case reports beschrijven remissies van de IIH op hydroxyureum

2 Therapie

  • PV:
    • aderlatingen met streef-Ht: <0.45 l/l bij mannen en <0.42 l/l bij vrouwen
    • liefst electieve chirurgie uitstellen tot hematocriet 4 maanden onder controle (verhoogd risico bloeding en trombose)
  • PV en ET:
    • acetylsalicylzuur 80 mg tenzij
      • laag-risico en CALR-positiviteit
      • reeds "zwaardere antistolling" zoals clopidogrel of VKA/DOAC
      • trombocyten >1500 x109/l: eerst vWF-act <30% uitsluiten
      • klinisch verhoogde bloedingsneiging
      • verworven von Willebrand
    • stoppen met roken!
    • strenge CVRM-controles via huisarts (zoals bij diabetes, of: kalenderleeftijd +10 jaar)
    • evt. therapie erytromelalgie
    • uraatsteenprofylaxe: overweeg allopurinol bij verhoogd urinezuur tot goede instelling (of bij jicht in stabiele situatie)
    • bij TR >1500 cytoreductie voor electief beenmergonderzoek/chirurgie indien geen tijd voor goede diagnostiek
    • cytoreductie, indicaties:
      • tot trombocyten <400 bij
        • hoog-risico ziekte
        • bij ET evt. bij intermediair risico
        • intolerantie aspirine, bij PV bij intolerantie aderlatingen / ijzerdeficientie
        • symptomatische myeloproliferatie
      • tot TR <1000 en vWF-Ag >30% bij verworven Von Willebrand
    • aanvullende therapie bij

3 Prognose

3.1 PV

  • levensverwachting korter dan bij gezonden
  • onbehandeld: mediaan 18 maanden
  • behandeld: indien <65 mediane overleving lastig te interpreteren gezien
    • mediane leeftijd bij diagnose van +/- 70 jaar
    • lange mediane overleving
    • bij meeste prognostische studies maximale follow-up van 20 jaar
  • voor relatief ouderen: https://www.nature.com/articles/leu2013163.pdf
  • ongunstige prognostische factoren
    • abnormaal karyotype (bij 20% aantoonbaar)
    • leeftijd >60
    • leukocytose
  • vasculaire complicaties zijn belangrijkste verklaring mortaliteit bij PV (40%)
  • progressie tot myelofibrose bij 10-20%, zie aldaar voor prognose
  • progressie tot acute myeloide leukemie 8%, met relatief zeer slechte prognose
    • mediaan 5 maanden overleving
    • allogene SCT vereist voor langdurige overleving

3.3 ET

  • meeste patienten normale levensverwachting[2]
  • wel potentiele complicaties die tot overlijden kunnen leiden
  • risisocfactoren m.b.t. overlijden[2][3]
    • leeftijd ≥60 jaar
    • L >11 (of >15)
    • doorgemaakte trombose
    • anemie (<12 g/dL bij vrouwen en <13.5 g/dL bij mannan)
    • risicofactoren HVZ: roken, diabetes
  • belangrijkste complicatie trombose
    • leeftijd >60 =1 punt (HR 1,5)
    • risicofactoren HVZ zoals HT, DM, roken =1 punt (HR 1,6)
    • eerder trombose =2 punten (HR 1,9)
    • JAK2 V617F mutatie = 2 punten (HR 2,0)
  • bloeding
    • risico <5%
    • waarschijnlijk niet groter door lage dosis aspirine, met name indien niet gebruikt:
      • bij voorgeschiedenis met ernstig bloeding
      • na uitsluiting van verworven vWD
  • transformatie naar AML
    • 2% met 15 jaar
    • met 7 jaar 3,3%
      • risicofactoren: anemie (<12 g/dL bij vrouwen, <13.5 bij mannen) en TR >1000
      • bij geen 0,4%, bij één 4,8% en twee 6,5%
      • JAK2 V617F-mutatie and gebruik cytoreductieve therapie geen invloed
  • transformation tot post-ET myelofibrose
    • 4% met 15 jaar
    • 9% met 15 jaar
    • type 1 CAL-R mutatie: grotere kans op myelofibrotische transformatie (Pietra, Leukamia, 2016)
  • jonge patienten: beeld niet duidelijk anders[4]
    • beduidende morbiditeit, voornamelijk trombotisch
    • kleinere kans op myelofibrose?
    • kleinere kans op AML

4 Aanvullende therapie

4.1 Aderlatingen

  • streef-Ht (zeer) streng naleven: hazard ratio van 4 m.b.t. overlijden bij Ht 0,45 - 0,55
  • standaard volume 500 cc
  • isovolemisch bij klachten van hypovolemie na aderlating
  • halveren volume bij klachten van snelle daling Hb
  • frequentie
    • bij inductie:
      • mannen: 1-2x per week
      • vrouwen / ouderen / lichte mensen / cardiopulm aangedaan: 1 per 2 weken
    • bij onderhoud: gemiddeld 4x/jaar, noodzaak kan verdwijnen bij gebruik hydroxyureum, met name bij ouderen
  • bij verdenking hyperviscositeit: isovolemisch aderlaten, kan op geleide van kliniek snel herhaald worden

4.2 Cytoreductie

  • in volgorde van voorkeur
    1. hydroxyureum (= Hydrea, hydroxocarbamide)
      • vanwege: goede effectiviteit, lage kosten, eenvoud, veiligheid, weinig toxiciteit
      • begindosis: 15 mg/kg 1dd (1dd 500 of 1000 mg), voorzichtig bij nierfunctiestoornis
      • pas effect dosisverandering na 3-5 dagen: niet vaker dan 1x/week dosis aanpassen
      • doel trombocyten 100-400 zonder significante anemie of neutropenie
        • ondanks dat m.n. leukocytose met risico op trombose gecorreleerd lijkt!
      • leidt tot hoog MCV, dus normaal MCV betekent incompliance
      • bijwerkingen: cytopenie, haarverlies, ulcera mond / benen, diarree, neuropathie, teratogeen
      • leidt niet tot maligne ontaarding / myelofibrose
      • nooit bij (potentieel) zwangeren, liefst 3-6 maanden tevoren staken!
    2. interferon
      • gepegyleerd interferon-alfa 2s 2a (Pegasys)
        • dosis: 45 ug/week s.c. voor 2 weken, daarna in stapjes van 45 ug/week ophogen, maximale dosis 180 ug/week
        • alternatief: interferon-α 2b (PEG-Intron): 50 microgram/week s.c.
        • 2e alternatief: IFN-a 3 milj U s.c. 3x/week
        • cave hyperglykemie en hypercholesterolemie
      • kan tot cytogenetische remissie leiden: echter, belang niet aangetoond
      • kan leiden tot afname van: Ht, splenomegalie, trombocytose, pruritus, trombose
      • 35% stopt vanwege koorts, malaise, spierpijn, gewrichtsklachten, misselijkheid, depressie, huid/leverafwijkingen
      • enige acceptabele behandeling bij (gewenste) zwangerschap
    3. anagrelide
      • PV: trombocytose bij flebotomie is geen indicatie
      • ET: alleen indien er alleen sprake is van een trombocytose
      • startdosering 2dd 0,5 mg; iedere week te verhogen met 0,5 mg/dag; maximaal 2dd 5 mg
    4. ruxolitinib
      • ernstige therapie-refractaire jeuk of splenomegalie (RESPONSE-II)
      • begindosis 2dd 10 mg, zie myelofibrose
      • gezien kosten bij chronisch gebruik zeer terughoudend mee zijn
      • nooit bij essentiele trombocytose
    5. busulfan of 32P of pipobroman
      • alleen bij:
        • ouderen met een levensverwachting <10 jaar, cave leukemogene werking
        • therapie-refractair/onacceptable bijwerkingen van andere cytoreductie
        • bijwerkingen: huidpigmentatie, longfibriose
      • dosis
        • 32P: 3 mCi i.v., z.n. na 3 maanden herhalen
        • busulfan: 2(-4) mg per dag met wekelijkse aanpassing obv BB (cave langdurige cytopenie)

4.3 Erytromelalgie

  1. aspirine 2dd
  2. tot 600 mg per dag ophogen
  3. evt. indicatie cytoreductie

4.4 Splanchnicustrombose

  • streven naar trombocytenaantal <400
  • overweeg streven naar leucocytenaantal <15 x 109/l
  • streef-HT van PV aanhouden bij ET
  • antistolling
    • indicatie voor levenslange therapeutische antistolling i.o.m. MDL
    • indien onacceptabel hoog risico: overweeg trombocytenaggregatieremming
    • indien door oesofagusvarices / bloedingsneiging antistolling niet mogelijk: staken

4.5 Zwangerschap

  • te overwegen aanvullende criteria hoog-risico PV tijdens zwangerschap
    • trombocyten >1000 x 109/l
    • ernstige complicaties tijdens voorgaande zwangerschap: ≥3 spontane abortus binnen eerste trimester of spontane abortus in tweede of derde trimester, intrauteriene sterfte, preeclampsie <37 weken
    • abnormale flow in de uteriene arteriën op 20/24 weken
  • behandeling tijdens zwangerschap
    • streef-Ht <0.40 l/l (ook bij ET)
    • enige acceptabele cytoreductie is IFN-alfa
    • LMWH: altijd in het kraambed
    • hoog risico: gedurende gehele zwangerschap en kraambed

4.6 Jeuk

  • effectief zijn
    • fototherapie, met lauw water douchen, "laundry starch" in badwater, deppen bij afdrogen, vochtinbrengende zalf, antihistaminica
    • alle vormen van cytoreductieve therapie
    • zie UpToDate voor "weinig evidence-based" maar milde alternatieven zoals antidepressiva

5 Diagnostische criteria

5.1 PV

Diagnosis requires meeting either all 3 major criteria or the first 2 major criteria and the minor criterionc

  • major: alle drie verplicht, of de eerste 2 en het minor criterium
    • Hb >16.5 g/dL in men, >16.0 g/dL in women, or Hct >49% in men, >48% in women, or increased red cell mass >25% above mean normal predicted value
    • Bone marrow biopsy showing hypercellularity for age with trilineage growth (panmyelosis), including prominent erythroid, granulocytic, and megakaryocytic proliferation with pleomorphic, mature megakaryocytes (differences in size)
      • not strictly required in cases with sustained absolute erythrocytosis: Hb levels >18.5 g/dL in men (hematocrit 55.5 %) or >16.5 g/dL in women (hematocrit 49.5%) if mutation criterion 3 and the minor criterion are present
      • myelofibrosis (present in up to 20% of patients) can only be detected by performing a BM biopsy; hypercellularity may predict a more rapid progression to overt MF (post-PV MF)
    • Presence of JAK2 V617F or JAK2 exon 12 mutation
  • minor: subnormal serum erythropoietin level

5.2 ET

MAJOR: alle vier verplicht, of de eerste 3 en het minor criterium

  • TR ≥450 x 109 /L
  • Bone marrow biopsy: proliferation mainly of the megakaryocyte lineage with increased numbers of enlarged, mature megakaryocytes with hyperlobulated nuclei; no significant increase or left-shift in neutrophil granulopoiesis or erythropoiesis and very rarely minor (grade 1) increase in reticulin fibers.
  • Not meeting WHO criteria for BCR-ABL1+ CML, PV, PMF, myelodysplastic syndromes, or other myeloid neoplasms
  • Presence of JAK2, CALR, or MPL mutation.

MINOR:
Presence of a clonal marker or absence of evidence for reactive thrombocytosis

6 Studies

Table 1: PV studies
naam Experimentele arm Controle n trombotisch events mort med FU Auteur Jaar
  Ht <0,45 Ht 0,45 - 0,5 365 3 vs 10% 1,6 vs 3,3% (n.s.) 28 m Marchioli 2013
  aspirine placebo 518 rel RR 60% n.s.   Landolfi 2004
ECLAP% hydroxyureum flebotomie 681/342 3,0 vs 5,8 /100pj     Barbui 2017
ECLAP$ hydroxyureum flebotomie 634/317 2,$ vs 6,3%     Barbui 2018

% verschil alleen zichtbaar bij hoog risico classificatie of bij niet halen Ht <45%

$ enkel arteriele trombose

7 Referenties

8 Voetnoten

[1]

[2]

  • IPSET
  • median overall survival of 14.7 years was similar to that of the sex- and age-standardized European population
    • risk factors
      • leeftijd ≥60 jaar (2 punten),
      • L >11 (1 punt),
      • doorgemaakte trombose (1 punt).
    • median survivals were as follows:
      • Low risk (total score 0; 48 percent of patients) – Not reached
      • Intermediate risk (total score 1 or 2; 47 percent of patients) – 24.5 years
      • High risk (total score 3 or 4; 5 percent of patients) – 13.8 years
  • three thrombosis risk groups were identified:
    • Low risk for thrombosis (total score 0 or 1) – 1 percent/year incidence of thrombosis, met 15 jr 50%
    • Intermediate risk (total score 2) – 2.4 percent/year incidence of thrombosis
    • High risk (total score >2) – 3.6 percent/year incidence of thrombosis, met 15-jaar 89%

[3]

  • 605 patients, 7 year follow-up, 155 deaths (26 percent)
  • independent risk factors for predicting inferior survival:
    • Low hemoglobin level (<12 g/dL in females and <13.5 g/dL in males)
    • Age ≥60 years
    • Elevated leukocyte count (≥15,000/microL)
    • Smoking
    • Diabetes mellitus
    • Prior venous thrombosis
  • Risk stratification based on age, low hemoglobin, and leukocytosis identified median survival in three distinct risk groups, as follows:
    • Low risk (none of the risk factors; 43 percent of patients) – 23 years
    • Intermediate risk (one risk factor; 41 percent of patients) – 17 years
    • High risk (two or three risk factors; 17 percent of patients) – 9 years

[4]

Auteur: Koen de Heer

Created: 2020-11-23 ma 09:43