Polycythemia vera (PV) en essentiële trombocytose (ET)
Inhoudsopgave
Terug naar beginpagina de-heer.eu.
Zie ook erytrocytose.
1 Onderzoek
- lab: algemeen lab en urinezuur (indien geen erytrocytose: gemaskeerde PV uitsluiten: ferritine, foliumzuur, vitamine B12)
- echo buik indien lichamelijk onderzoek niet goed mogelijk: splenomegalie?
- beenmergonderzoek: bevestiging diagnose? voorkeur WHO-classificatie? mate van fibrose?
- kan achterwege gelaten worden bij geen twijfel aan diagnose PV, bijv. positieve Jak2-mutatie en Ht >0,51 (bij man of >0,47 bij vrouw)
- kan achterwege gelaten worden bij geen twijfel aan diagnose PV, bijv. positieve Jak2-mutatie en Ht >0,51 (bij man of >0,47 bij vrouw)
- moleculair onderzoek
- bij erytrocyose PV-cascade: Jak2 V617F-mutatie > exon 12-mutatie
- bij geen erytrocytose: de ET-cascade Jak2 V617F-mutatie > CAL-R > c-MPL, indien alle negatief: ook PCR op BCR-abl
- NGS te overwegen bij geen afwijkingen en therapeutische consequenties
- bij erytrocyose PV-cascade: Jak2 V617F-mutatie > exon 12-mutatie
- diagnostische criteria
- risico-classificatie
- PV
- laag-risico: geen van de onderstaande risicofactoren
- hoog-risico: een van de onderstaande risicofactoren
- risicofactoren: leeftijd >60, doorgemaakte arteriele/veneuze trombose
- laag-risico: geen van de onderstaande risicofactoren
- ET
- laag-risico: geen van de onderstaande risicofactoren
- intermediair risico gesproken: laag risico plus Tr >1000 plus cardiovasculaire risicofactor
- hoog-risico: een van de onderstaande risicofactoren
- risicofactoren: leeftijd >60, doorgemaakte arteriele/veneuze trombose, TR >1500
- laag-risico: geen van de onderstaande risicofactoren
- PV
- cave MDS-RARS-T bij verdenking ET: ringsideroblasten?
- op indicatie onderzoek naar
- vWD bij bloedingsneiging (ook mogelijk bij TR <1000) of TR >1500
- porta-trombose
- kliniek: bovenbuikspijn, splenomegalie, ijzergebrek, hematemesis, rectaal bloedverlies, collateraalvorming, ascitesbuik, leverfalen
- diagnostiek: LP-stns, echo Duplex, gastroscopie
- kliniek: bovenbuikspijn, splenomegalie, ijzergebrek, hematemesis, rectaal bloedverlies, collateraalvorming, ascitesbuik, leverfalen
- sinustrombose, kliniek: hoofdpijn, evt. n/v, neurol uitval
- mogelijk associatie ET met idiopathische intracraniele hypertensie zonder sinustrombose[1]
- kliniek: hoofdpijn (soms met misselijkheid/braken), tinnitus, uiteindelijk tijdelijke obscuraties, visusverlies, soms diplopie
- diagnostiek: papiloedeem, normale radiologie hersenen en verhoogde druk bij LP, evt. abducensparese
- beleid: case reports beschrijven remissies van de IIH op hydroxyureum
- kliniek: hoofdpijn (soms met misselijkheid/braken), tinnitus, uiteindelijk tijdelijke obscuraties, visusverlies, soms diplopie
- vWD bij bloedingsneiging (ook mogelijk bij TR <1000) of TR >1500
2 Therapie
- PV:
- aderlatingen met streef-Ht: <0.45 l/l (of 0.42 indien dit tot minder klachten leidt)
- liefst electieve chirurgie uitstellen tot hematocriet 4 maanden onder controle (verhoogd risico bloeding en trombose)
- aderlatingen met streef-Ht: <0.45 l/l (of 0.42 indien dit tot minder klachten leidt)
- PV en ET:
- acetylsalicylzuur 80 mg tenzij
- laag-risico en CALR-positiviteit
- reeds "zwaardere antistolling" zoals clopidogrel of VKA/DOAC
- trombocyten >1500 x109/l: eerst vWF-act <30% uitsluiten
- klinisch verhoogde bloedingsneiging
- verworven von Willebrand
- laag-risico en CALR-positiviteit
- stoppen met roken!
- strenge CVRM-controles via huisarts (zoals bij diabetes, of: kalenderleeftijd +10 jaar)
- evt. therapie erytromelalgie
- uraatsteenprofylaxe: overweeg allopurinol bij verhoogd urinezuur tot goede instelling (of bij jicht in stabiele situatie)
- bij TR >1500 cytoreductie voor electief beenmergonderzoek/chirurgie indien geen tijd voor goede diagnostiek
- cytoreductie, indicaties:
- tot trombocyten <400 bij
- hoog-risico ziekte
- bij ET evt. bij intermediair risico
- intolerantie aspirine, bij PV bij intolerantie aderlatingen / ijzerdeficientie
- symptomatische myeloproliferatie
- hoog-risico ziekte
- tot TR <1000 en vWF-Ag >30% bij verworven Von Willebrand
- tot trombocyten <400 bij
- aanvullende therapie bij
- acetylsalicylzuur 80 mg tenzij
3 Prognose
3.1 PV
- levensverwachting korter dan bij gezonden
- onbehandeld: mediaan 18 maanden
- behandeld: indien <65 mediane overleving lastig te interpreteren gezien
- mediane leeftijd bij diagnose van +/- 70 jaar
- lange mediane overleving
- bij meeste prognostische studies maximale follow-up van 20 jaar
- mediane leeftijd bij diagnose van +/- 70 jaar
- voor relatief ouderen: https://www.nature.com/articles/leu2013163.pdf
- ongunstige prognostische factoren
- abnormaal karyotype (bij 20% aantoonbaar)
- leeftijd >60
- leukocytose
- abnormaal karyotype (bij 20% aantoonbaar)
- vasculaire complicaties zijn belangrijkste verklaring mortaliteit bij PV (40%)
- progressie tot myelofibrose bij 10-20%, zie aldaar voor prognose
- progressie tot acute myeloide leukemie 8%, met relatief zeer slechte prognose
- mediaan 5 maanden overleving
- allogene SCT vereist voor langdurige overleving
- mediaan 5 maanden overleving
3.2 AML uit PV
3.3 ET
- meeste patienten normale levensverwachting[2]
- wel potentiele complicaties die tot overlijden kunnen leiden
- risisocfactoren m.b.t. overlijden[2][3]
- leeftijd ≥60 jaar
- L >11 (of >15)
- doorgemaakte trombose
- anemie (<12 g/dL bij vrouwen en <13.5 g/dL bij mannan)
- risicofactoren HVZ: roken, diabetes
- leeftijd ≥60 jaar
- belangrijkste complicatie trombose
- leeftijd >60 =1 punt (HR 1,5)
- risicofactoren HVZ zoals HT, DM, roken =1 punt (HR 1,6)
- eerder trombose =2 punten (HR 1,9)
- JAK2 V617F mutatie = 2 punten (HR 2,0)
- leeftijd >60 =1 punt (HR 1,5)
- bloeding
- risico <5%
- waarschijnlijk niet groter door lage dosis aspirine, met name indien niet gebruikt:
- bij voorgeschiedenis met ernstig bloeding
- na uitsluiting van verworven vWD
- bij voorgeschiedenis met ernstig bloeding
- risico <5%
- transformatie naar AML
- 2% met 15 jaar
- met 7 jaar 3,3%
- risicofactoren: anemie (<12 g/dL bij vrouwen, <13.5 bij mannen) en TR >1000
- bij geen 0,4%, bij één 4,8% en twee 6,5%
- JAK2 V617F-mutatie and gebruik cytoreductieve therapie geen invloed
- risicofactoren: anemie (<12 g/dL bij vrouwen, <13.5 bij mannen) en TR >1000
- 2% met 15 jaar
- transformation tot post-ET myelofibrose
- 4% met 15 jaar
- 9% met 15 jaar
- type 1 CAL-R mutatie: grotere kans op myelofibrotische transformatie (Pietra, Leukamia, 2016)
- 4% met 15 jaar
- jonge patienten: beeld niet duidelijk anders[4]
- beduidende morbiditeit, voornamelijk trombotisch
- kleinere kans op myelofibrose?
- kleinere kans op AML
- beduidende morbiditeit, voornamelijk trombotisch
4 Aanvullende therapie
4.1 Aderlatingen
- streef-Ht (zeer) streng naleven: hazard ratio van 4 m.b.t. overlijden bij Ht 0,45 - 0,55
- standaard volume 500 cc
- isovolemisch bij klachten van hypovolemie na aderlating
- halveren volume bij klachten van snelle daling Hb
- frequentie
- bij inductie:
- mannen: 1-2x per week
- vrouwen / ouderen / lichte mensen / cardiopulm aangedaan: 1 per 2 weken
- mannen: 1-2x per week
- bij onderhoud: gemiddeld 4x/jaar, noodzaak kan verdwijnen bij gebruik hydroxyureum, met name bij ouderen
- bij inductie:
- bij verdenking hyperviscositeit: isovolemisch aderlaten, kan op geleide van kliniek snel herhaald worden
4.2 Cytoreductie
- in volgorde van voorkeur
- hydroxyureum (= Hydrea, hydroxocarbamide)
- vanwege: goede effectiviteit, lage kosten, eenvoud, veiligheid, weinig toxiciteit
- begindosis: 15 mg/kg 1dd (1dd 500 of 1000 mg), voorzichtig bij nierfunctiestoornis
- pas effect dosisverandering na 3-5 dagen: niet vaker dan 1x/week dosis aanpassen
- doel trombocyten 100-400 zonder significante anemie of neutropenie
- ondanks dat m.n. leukocytose met risico op trombose gecorreleerd lijkt!
- ondanks dat m.n. leukocytose met risico op trombose gecorreleerd lijkt!
- leidt tot hoog MCV, dus normaal MCV betekent incompliance
- bijwerkingen: cytopenie, haarverlies, ulcera mond / benen, diarree, neuropathie, teratogeen
- leidt niet tot maligne ontaarding / myelofibrose
- nooit bij (potentieel) zwangeren, liefst 3-6 maanden tevoren staken!
- vanwege: goede effectiviteit, lage kosten, eenvoud, veiligheid, weinig toxiciteit
- interferon
- gepegyleerd interferon-alfa 2s 2a (Pegasys)
- dosis: 45 ug/week s.c. voor 2 weken, daarna in stapjes van 45 ug/week ophogen, maximale dosis 180 ug/week
- alternatief: interferon-α 2b (PEG-Intron): 50 microgram/week s.c.
- 2e alternatief: IFN-a 3 milj U s.c. 3x/week
- cave hyperglykemie en hypercholesterolemie
- dosis: 45 ug/week s.c. voor 2 weken, daarna in stapjes van 45 ug/week ophogen, maximale dosis 180 ug/week
- kan tot cytogenetische remissie leiden: echter, belang niet aangetoond
- kan leiden tot afname van: Ht, splenomegalie, trombocytose, pruritus, trombose
- 35% stopt vanwege koorts, malaise, spierpijn, gewrichtsklachten, misselijkheid, depressie, huid/leverafwijkingen
- enige acceptabele behandeling bij (gewenste) zwangerschap
- gepegyleerd interferon-alfa 2s 2a (Pegasys)
- anagrelide
- PV: trombocytose bij flebotomie is geen indicatie
- ET: alleen indien er alleen sprake is van een trombocytose
- startdosering 2dd 0,5 mg; iedere week te verhogen met 0,5 mg/dag; maximaal 2dd 5 mg
- PV: trombocytose bij flebotomie is geen indicatie
- ruxolitinib
- ernstige therapie-refractaire jeuk of splenomegalie (RESPONSE-II)
- begindosis 2dd 10 mg, zie myelofibrose
- gezien kosten bij chronisch gebruik zeer terughoudend mee zijn
- nooit bij essentiele trombocytose
- ernstige therapie-refractaire jeuk of splenomegalie (RESPONSE-II)
- busulfan of 32P of pipobroman
- alleen bij:
- ouderen met een levensverwachting <10 jaar, cave leukemogene werking
- therapie-refractair/onacceptable bijwerkingen van andere cytoreductie
- bijwerkingen: huidpigmentatie, longfibriose
- ouderen met een levensverwachting <10 jaar, cave leukemogene werking
- dosis
- 32P: 3 mCi i.v., z.n. na 3 maanden herhalen
- busulfan: 2(-4) mg per dag met wekelijkse aanpassing obv BB (cave langdurige cytopenie)
- 32P: 3 mCi i.v., z.n. na 3 maanden herhalen
- alleen bij:
- hydroxyureum (= Hydrea, hydroxocarbamide)
4.4 Splanchnicustrombose
- streven naar trombocytenaantal <400
- overweeg streven naar leucocytenaantal <15 x 109/l
- streef-HT van PV aanhouden bij ET
- antistolling
- indicatie voor levenslange therapeutische antistolling i.o.m. MDL
- indien onacceptabel hoog risico: overweeg trombocytenaggregatieremming
- indien door oesofagusvarices / bloedingsneiging antistolling niet mogelijk: staken
- indicatie voor levenslange therapeutische antistolling i.o.m. MDL
4.5 Zwangerschap
- te overwegen aanvullende criteria hoog-risico PV tijdens zwangerschap
- trombocyten >1000 x 109/l
- ernstige complicaties tijdens voorgaande zwangerschap: ≥3 spontane abortus binnen eerste trimester of spontane abortus in tweede of derde trimester, intrauteriene sterfte, preeclampsie <37 weken
- abnormale flow in de uteriene arteriën op 20/24 weken
- trombocyten >1000 x 109/l
- behandeling tijdens zwangerschap
- streef-Ht <0.40 l/l (ook bij ET)
- enige acceptabele cytoreductie is IFN-alfa
- LMWH: altijd in het kraambed
- hoog risico: gedurende gehele zwangerschap en kraambed
- streef-Ht <0.40 l/l (ook bij ET)
5 Diagnostische criteria
5.1 PV
Diagnosis requires meeting either all 3 major criteria or the first 2 major criteria and the minor criterionc
- major: alle drie verplicht, of de eerste 2 en het minor criterium
- Hb >16.5 g/dL in men, >16.0 g/dL in women, or Hct >49% in men, >48% in women, or increased red cell mass >25% above mean normal predicted value
- Bone marrow biopsy showing hypercellularity for age with trilineage growth (panmyelosis), including prominent erythroid, granulocytic, and megakaryocytic proliferation with pleomorphic, mature megakaryocytes (differences in size)
- not strictly required in cases with sustained absolute erythrocytosis: Hb levels >18.5 g/dL in men (hematocrit 55.5 %) or >16.5 g/dL in women (hematocrit 49.5%) if mutation criterion 3 and the minor criterion are present
- myelofibrosis (present in up to 20% of patients) can only be detected by performing a BM biopsy; hypercellularity may predict a more rapid progression to overt MF (post-PV MF)
- not strictly required in cases with sustained absolute erythrocytosis: Hb levels >18.5 g/dL in men (hematocrit 55.5 %) or >16.5 g/dL in women (hematocrit 49.5%) if mutation criterion 3 and the minor criterion are present
- Presence of JAK2 V617F or JAK2 exon 12 mutation
- Hb >16.5 g/dL in men, >16.0 g/dL in women, or Hct >49% in men, >48% in women, or increased red cell mass >25% above mean normal predicted value
- minor: subnormal serum erythropoietin level
5.2 ET
MAJOR: alle vier verplicht, of de eerste 3 en het minor criterium
- TR ≥450 x 109 /L
- Bone marrow biopsy: proliferation mainly of the megakaryocyte lineage with increased numbers of enlarged, mature megakaryocytes with hyperlobulated nuclei; no significant increase or left-shift in neutrophil granulopoiesis or erythropoiesis and very rarely minor (grade 1) increase in reticulin fibers.
- Not meeting WHO criteria for BCR-ABL1+ CML, PV, PMF, myelodysplastic syndromes, or other myeloid neoplasms
- Presence of JAK2, CALR, or MPL mutation.
MINOR:
Presence of a clonal marker or absence of evidence for reactive thrombocytosis
6 Studies
naam | Experimentele arm | Controle | n | trombotisch events | mort | med FU | Auteur | Jaar |
---|---|---|---|---|---|---|---|---|
Ht <0,45 | Ht 0,45 - 0,5 | 365 | 3 vs 10% | 1,6 vs 3,3% (n.s.) | 28 m | Marchioli | 2013 | |
aspirine | placebo | 518 | rel RR 60% | n.s. | Landolfi | 2004 | ||
ECLAP% | hydroxyureum | flebotomie | 681/342 | 3,0 vs 5,8 /100pj | Barbui | 2017 | ||
ECLAP$ | hydroxyureum | flebotomie | 634/317 | 2,$ vs 6,3% | Barbui | 2018 |
% verschil alleen zichtbaar bij hoog risico classificatie of bij niet halen Ht <45%
$ enkel arteriele trombose
7 Referenties
8 Voetnoten
[1]
- https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1031945/
- https://www.oatext.com/a-young-male-with-idiopathic-intracranial-hypertension-with-essential-thrombocythaemia.php
[2]
- IPSET
- median overall survival of 14.7 years was similar to that of the sex- and age-standardized European population
- risk factors
- leeftijd ≥60 jaar (2 punten),
- L >11 (1 punt),
- doorgemaakte trombose (1 punt).
- leeftijd ≥60 jaar (2 punten),
- median survivals were as follows:
- Low risk (total score 0; 48 percent of patients) – Not reached
- Intermediate risk (total score 1 or 2; 47 percent of patients) – 24.5 years
- High risk (total score 3 or 4; 5 percent of patients) – 13.8 years
- Low risk (total score 0; 48 percent of patients) – Not reached
- risk factors
- three thrombosis risk groups were identified:
- Low risk for thrombosis (total score 0 or 1) – 1 percent/year incidence of thrombosis, met 15 jr 50%
- Intermediate risk (total score 2) – 2.4 percent/year incidence of thrombosis
- High risk (total score >2) – 3.6 percent/year incidence of thrombosis, met 15-jaar 89%
- Low risk for thrombosis (total score 0 or 1) – 1 percent/year incidence of thrombosis, met 15 jr 50%
[3]
- 605 patients, 7 year follow-up, 155 deaths (26 percent)
- independent risk factors for predicting inferior survival:
- Low hemoglobin level (<12 g/dL in females and <13.5 g/dL in males)
- Age ≥60 years
- Elevated leukocyte count (≥15,000/microL)
- Smoking
- Diabetes mellitus
- Prior venous thrombosis
- Low hemoglobin level (<12 g/dL in females and <13.5 g/dL in males)
- Risk stratification based on age, low hemoglobin, and leukocytosis identified median survival in three distinct risk groups, as follows:
- Low risk (none of the risk factors; 43 percent of patients) – 23 years
- Intermediate risk (one risk factor; 41 percent of patients) – 17 years
- High risk (two or three risk factors; 17 percent of patients) – 9 years
- Low risk (none of the risk factors; 43 percent of patients) – 23 years
[4]