TMA en TTP

Inhoudsopgave

1 definities

  • MAHA = NAIHA +/- fragmentocyten (laatste is dus niet verplicht)
  • TMA = MAHA + tr-penie
  • idiopathisch en aHUS verlaten: onduidelijke namen met wisselende betekenis

2 verplicht aanvullend onderzoek

  • anamnese, o.a.
    • diarree
    • medicatie
    • wijzend op maligniteit: rugpijn / pulmonale klachten
    • wijzend op infectie: k.r.
    • bekende HIV, zwangerschap, auto-immuunziekte, maligniteit
    • status na transplantatie
  • lichamelijk onderzoek: RR
  • focusonderzoek infectie, o.a. X-thorax, sediment en bloedkweken
  • algemeen lab plus
    • hemolyseparameters
    • HIV-test
    • zwangerschapstest
    • aPTT/PT
    • vitamine B12
    • ANA/ENA/APS
    • amylase: pancreatits
  • PLASMIC score (Bendapudi, Lancet, 2017)
  • bij diarree: EHEC testen / Shiga-toxine (ook indien in familie!) op feces, evt "rectal swab" bij geen productie
    • kweek: 3x, spec medium MacConkey: sens 30%
    • PCR toxine: 50%
    • serologie: IgM op O-antigeen (0157:H7) van E.coli: nog beter
  • uitsluiten schade
    • ECG
    • cardiale enzymen
    • CT/MRI hersenen: uitsluiten bloeding e.d. bij neurologie
  • fundoscopie: bij ernstige HT of visusklachten
  • overweeg CT / beenmergonderzoek om malgniteit uit te sluiten
  • ADAMSTS13 (ernstige TTP <10%)
    • kan na start PEX nog 1 dag laag zijn
    • plasma patient toevoegen aan VWF-multimeren
    • kan vals laag zijn, bijvoorbeeld bij malaria
    • normaal getal sluit TTP niet volledig uit
      • >30% sluit feitelijk wel uit, Cuker, ASH 2018
  • remmende antistoffen
    • twee types
      • neutraliserend (vastgesteld met functionele test met aanbieden substraat 1:1 patient/gezond): sens 60-90%, hoge specificiteit
      • niet-neutraliserend (vastgesteld met ELISA): matige spec, positief bij 4% gezonden en 14% patienten SLE
    • een van beide positief: klaar
    • anders: ADAMTS13 meten in remissie en indien <10% ADAMTS13 gene sequencing
      • andere redenen sequencing: FA, debuut als kind, debuut bij eerste zwangerschap
  • indien geen EHEC / TTP en geen verdacht medicatie:
    • uitsluiten maligniteit: CT en BM-aspiraat
    • serum homocysteine and methylmalonzuur (m.n. bij jongeren)
    • C3/C4–, C3d++, CH50 (maar kunnen normaal zijn)
    • daarna: indien aanwijzingen secundaire TMA: klaar
    • anders: diagnostiek aHUS
  • indien biopt: typische afwijkingen vaatwand en microvasculaire trombose

2.1 toekomst

  • antistof die epitoop bindt dat tevoorschijn komt bij "open conformatie ADAMTS13"
    • ook negatief bij TTP in remissie

3 DD

  • primary TMA
    • verworven TTP
    • erfelijke TTP
    • HUS (evt. Shiga-toxine gerelateerd)
    • DITMA
    • complement-mediated TMA (hereditary or acquired)
    • rare hereditary disorders of vitamin B12 metabolism (MMACHC gene), or factors involved in hemostasis
      • uitlokkend: BLWI, GE-itis, vaccinatie, zwamgerschap (met name post-partum)
  • secundaire TMA
    • bij zwangerschap
      • postpartum: complement-gemedieerd
      • TTP
      • severe preeclampsia/HELLP syndrome
      • SLE
    • ernstige hypertensie (oorzaak en gevolg, nb tijdsrelatie, TTP zelden nierfalen) > alleen therapie HT
    • maligniteit
    • infectie: HIV, endocarditis, CMV, parvo
    • autoimmune disorders (SLE, aPLS, SSc); bekende ziekte; therapie SLE nuttiger dan PEX
    • stem cell or organ transplantation (rejection kidney)
      • regimen for bone marrow ablation
      • immunosuppressie
    • DIS
    • ernstige B12 deficientie
    • SP-HUS: infectie met Streptococcus pneumoniae
      • mn kinderen, S.pneumoniae maakt neuraminidase aan, zorgt voor expressie cryptisch T-antigeen op ery, reageert met (niet-irregulaire) antistoffen: positieve Coomgs
      • beeld lijkt op DIS, soms positieve kweek, neuramidase-activiteit

4 beleid

  • ernstige NF-stns: dialysis / diurese meten
  • secundaire TMA: therapie gericht op onderliggende aandoening
  • plasmaferese
    • is altijd de vraag: niet erg ziek en verdenking TTP laag uitstellen PEX en diagnostiek afwachten
    • algoritme (Cuker, ASH 2018)
      • duidelijke oorzaak TMA (DIC, preeclampsie, HELLP, HT, APS, etc.)
      • nee: PLASMIC-score 0-4 –> geen plasmaferese en ADAMTS13 inzetten
        • <10%: TTP
        • >10%: geen TTP
      • ja: empirische therapie, daarna
        • <10%: diagnose rond
        • >30%: geen TTP en overweeg stoppen PEX
        • tussenin: herhalen meting met andere methode, remmer, 7 dagen PEX continueren
        • na 4 dagen bij TTP respons te verwachten
    • kenmerkende eigenschappen
      • TTP iets vaker jonge vrouw
      • gastro-intestinale klachten (micro-infarcten) pleiten niet tegen TTP!
      • diepte trombopenie: <20-30 past bij TTP en niet bij aHUS
      • geen NF-stns (i.p. kreat <170): sterk verdacht voor TTP
      • wel NF-stns
        • en chronisch beloop (weken – maanden): sterk verdacht DITMA (of aHUS)
        • en acuut beloop: volledige DD mogelijk, alleen TTP minder waarschijnlijk
        • maar alleen NF-stns niet voldoende PEX achter te houden!
      • beloop over dagen: passend bij primaire TMA
      • explosief in uren: verdacht voor DITMA
      • verdachte medicatie: verdacht voor DITMA
      • verbetering in 3 uur – 3 dagen na partus: zw-schap gerelateerd
      • postpartum met snelle NF-stns: complement > geen PEX maar eculizumab

4.1 bijzondere situaties

  • anafylaxie: factor VIII? zie UpToDate
  • Jehova: zie UpToDate
  • let op: eculizumab dialyseer je uit

4.2 primaire TMA

4.2.1 verworven TTP

  • prednison 1,5 mg/kg 1dd
    • alternatief: methylprednisolon 1 g/dag, na 3 dagen verder als bij prednison
    • na 2 weken afbouwen in 1 week bij goede remissie
    • PPI
    • indien niet in 3 weken prednison gestaakt wordt: PJP-profylaxe
  • 1dd plasmaferese FFP 50 ml/kg (Rock, NEJM)
    • voor plasmaferese ADAMTS13 afnemen (plus spijtbuis in geval monster verloren per ongeluk gaat)
      • >20% betekent geen TTP (dan methylmalonzuur / homocysteine inzetten)
    • begin met 1,5 maal plasmavolume gedurende 3 dagen
    • gevolgd door dagelijkse plasmawisseling met 1,0 maal plasmavolume gedurende 4 dagen totdat minimaal 2 dagen complete respons bereikt is
  • respons vervolgen met dagelijks bloedbeeld, LDH en kreat
  • FE's bij symptomatische anemie
  • trombocytentransfusie gecontraindiceerd, alleen bij major bloeding
  • geen reactie op PEX na 3-4 dagen: diagnose heroverwegen
  • foliumzuur 5 mg dd
  1. responsevaluatie
    • responsevaluatie (vanaf 7 dagen behandeling)
      • CR: TR >120 en LDH <25% boven normaalwaarde >2 aaneengesloten dagen
      • PR: >50% stijging van plaatjes en minstens >60, >50% daling van LDH vergeleken met uitgangswaarde, en geen klinische achteruitgang
      • geen respons:
        • TR <60, of
        • TR <120 en plaatjes stijging <100% (?) en LDH <50% daling, of
        • klinische achteruitgang
      • PD / exacerbatie: klinische achteruitgang met ontbreken herstel plaatjes en/of stijging LDH
    • definitieve responsevaluatie (na 4 weken)
      • CR: TR >120 en LDH <25% boven de normaalwaarde
      • recidief: recidief ziekte na ≥4 weken complete remissie.
  2. beleid op geleide van respons
    • onvoldoende respons: sluit medicatie en infectie uit
    • na 7 dagen
      • CR: stop plasmawisseling, prednison in 2 weken afbouwen
      • PR:
        • start 2e cyclus plasmawisseling, 5x in 7 dagen
        • prednison continueren
        • herhaal ADAMTS13 bepaling
      • geen respons/progressieve ziekte:
        • als bij PR maar ook:
        • overweeg intensiveren plasmawisseling
        • rituximab: 375 mg/m2/IV, 1x/week gedurende 4 weken (na plasmawisseling)
      • bij ernstige kliniek en progressieve ziekte (WHO 3-4 bloeding, ernstige neurologie): overweeg splenectomie
        • Dubois en Gray: indien acuut toegepast RR 92%, 5% mortaliteit (vs 1%), morbiiteit 10% (trombose oa, vs 4%)
    • na 14 dagen
      • CR (minimaal 2 dagen bestaand): plasmawisseling stop, prednison in 1 week afbouwen
      • PR: continueer plasmawisseling, handhaaf prednison, rituximab: 375 mg/m2/IV, 1x/week gedurende 4 weken
      • geen respons/ progressieve ziekte: overweeg splenectomie, rituximab: 375 mg/m2/IV, 1x/week gedurende 4 weken, overweeg:
        • ciclosporine A 4-6 mg/kg/dag in 2 dosis, streven naar dalspiegel rond 100 μg/l
        • cyclofosfamide puls (600mg/m2) 6 maal
        • vincristine
        • bortezomib (Patriquin, BJH, 2016 en Pandey et al.)
        • N-acetyl-cysteine (klieft VWF)
        • recombinant ADAMTS13
      • ernstige kliniek en progressieve ziekte (WHO 3-4 bloeding, ernstige neurologie): overweeg splenectomie (SORT level C)
    1. toekomst
      • caplacizumab
        • bindt A1-domein VWF zodat trombocyten niet meer kunnen binden
        • HERCULES trial
        • snellere respons, kans op overlijden, recidief en trombose kleiner
        • bijwerking: grotere kans op bloeding

4.2.2 primaire TTP in remissie

  • 1/3 krijgt recidief waarbij 75% in 1e 2 jaar (Ferrari, Blood 2007)
  • indien ADAMTS13 <10% preemptief rituximab?
  • long term sequelae
    • 10% SLE in toekomst, ook andere auto-immuunziekten, hogere mortaliteit dan normaal
    • cave: depressie, verminderd cognitief functioneren
      • subklinische recidieven met CVA: laag ADAMTS13 geassocieerd met CVA (Rotterdam studie, Blood, 2015)
        • bij hogere ADAMTS13-waarden dan bij TTP gezien

4.2.3 erfelijke TTP

  • Upshaw-Shulman
  • kliniek: positieve FA, jong, alleen trombopenie
  • let op: antistoffen kunnen vals-negatief zijn
  • laag ADAMSTS13, geen antistoffen en positieve FA: DNA-onderzoek
  • als verworven TTP

4.2.4 complement-gem TMA

  • erfelijk of verworven
  • uitlokkend: BLWI, GE-itis, vaccinatie, zwangerschap (met name post-partum)
  • kan recidiveren
  • 1e manifestatie kan op elke leeftijd
  • 50% DNA-afwijking in complement-systeem
  • eculizumab / PEX

4.2.5 zeldzame oorzaken

  1. cobalamin C deficientie-gemedieerde TMA of afwijking MMACHC gen
    • lab: homocysteine verhoogd en methionine verlaagd, urine: methylmalonacidurie
    • behandeling: hydroxocobalamine, betaine, en folinic acid
  2. factoren betrokken bij hemostase
    • thrombomoduline, plasminogeen, diacylglycerol kinase epsilon

4.3 secundaire TMA

  • in principe: onderliggende oorzaak behandelen

4.3.1 Shiga toxin-HUS

  • E.coli of Shigella
  • kliniek: vaak dagen na buikpijn en bloederige diarree, die vaak net over aan het gaan zijn
  • prognose: 70% dialyse, acute mortaliteit 2-5%, 25% morbiditeit: 2-3% ch dialyse, HT, pr-urie, NF-stns

4.3.2 DITMA

  • “incubatietijd” weken, of intermitterend over weken; kan soms explosief belopen in uren hebben (dan specifiek beloop), maar ook over maanden
  • beleid: stop medicatie
  • immuungemedieerd
    • quinine (tonic, bitter lemon!), gemcitabine, oxaliplatin, quetiapine
  • toxiciteitgemedieerd
    • cisplatin, gemcitabine, mitomycine, bleomycine, ciclosporine, tacrolimus
    • VEGF inhibitors (such as sirolimus and bevacizumab)
    • narcotics (such as oxymorphone and cocaine)
    • ifn-a, oac, ticlo/clopidogrel

Auteur: Koen de Heer

Created: 2019-01-12 za 23:34

Emacs 25.2.2 (Org mode 8.2.10)

Validate